text:
# BRAF
B-Raf («Серин/треониновая протеинкиназа B-raf»; англ. Serine/threonine-protein kinase B-raf; КФ:2.7.11.25), или c-RAF («прото-онкоген c-RAF»; англ. proto-oncogene c-RAF) — цитозольная серин/треониновая протеинкиназа семейства MAP3K. Продукт протоонкогена B-Raf BRAF.
Киназа B-Raf участвует в формирование внутриклеточных сигналов, направленных на клеточный рост. В 2002 году мутация гена BRAF была ассоциирована с развитием рака у человека. Некоторые другие мутации этого гена могут вызывать врождённые нарушения.
Разработаны терапевтические агенты для лечения онкологических заболеваний, вызванных мутациями BRAF. По крайней мере два таких агента — вемурафениб и дабрафениб были одобрены FDA к применению для лечения поздних стадий меланомы. Вемурафениб стал первым одобренным лекарственным агентом, разработанным на основе фрагментного дизайна лекарственных веществ.

## Функции
Белок B-Raf - член семейства сигнальных протеинкиназ Raf. Белок играет роль в регуляции MAPK/ERK сигнальных путей, которые влияют на клеточное деление, дифференцировку и секрецию.

## Структура
Белок B-Raf состоит из 766 аминокислот. Молекула содержит три домена, которые характерны для белков семейства киназ Raf: структурный регион 1 (CR1), содержащий Ras-ГТФ-связывающий саморегулирующий домен; структурный регион 2 (CR2), обогащённый серином шарнирный участок  и структурный регион 3 (CR3), протеинкиназный каталитический участок, который способен фосфорилировать каноническую последовательность на белковом субстрате. В активной конформации B-Raf формирует димер за счёт водородных и электростатических связей в киназном домене.

### Домен CR1
Домен CR1 аутоингибирует киназный домен CR3 белка и является, таким образом, скорее регулирующим, чем структурным доменом. Участок белка человека 155–227 является Ras-ГТФ-связывающий участком, который при связывании с Ras-ГТФ, который при связывании с CR1 высвобождает последний и снимает аутоингибирование киназы. Последовательность 234–280 содержит мотив цинковый палец, который связывается с форболовым эфиром или диацилглицерином и участвует в закреплении B-Raf на клеточной мембране после связывания с Ras.

### CR2
Домен CR1 обеспечивает подвижное шарнирное соединение между доменами CR1 и CR3 и действует как шарнир.

### CR3
Домен CR3 (участок 457–717) является ферментативным киназным доменом белка. Это исключительно консервативная структура, состоящая из двух долей, соединённых небольшим шарнирным участком. Меньшая N-концевая доля домена (участок 457–530) отвечает в первую очередь за связывание АТФ, а большая C-концевая доля (участок 535–717) связывает белковый субстрат. Активный центр фермента находится в углублении между долями и каталиатическая Аспарагиновая кислота D576 локализована на C-концевой доле и обращена внутрь междолевого углубления.

#### Участки домена CR3
P-Петля B-Raf (участок 464–471) стабилизирует непереносящиеся фосфатные группу АТФ во время связывания фермента с АТФ. В частности серин-467, фенинлаланин-468 и глицин-469 формируют водородные связи с β-фосфатом АТФ для заякоривания молекулы АТФ. Функциональные мотивы киназного домена B-Raf были определены с помощью анализа их гомологии с протеинкиназой A.
Нуклеотид-связывающий пакет (V471, C532, W531, T529, L514 и A481) - гидрофобный пакет внутри которого аденин АТФ заякорен за счёт ван-дер-ваальсовых связей после связывания АТФ.
Каталитический центр включает участок 574–581, который обеспечивает перенос γ-фосфата АТФ от B-Raf на его белковый субстрат. В частности D576 действует как акцептор протона при активации нуклеофильного кислорода в гидроксильной группе серина или треонина в молекуле субстрата, что обеспечивает реакцию переноса фосфата за счёт щелочного катализа.
Мотив DFG включает остатки D594, F595 и G596 и является критическим мотивом B-Raf для функционирования белка как в неактивном, так и в активном состоянии. В неактивной конформации белка F595 занимает нуклеотид-связывающий пакет и предотвращает вход АТФ в пакет, снижая вероятность катализа. В активной конформации D594 связывает двухвалентный катион марганца, что стабилизирует β- и γ-фосфатные группы АТФ и ориентируя γ-фосфат для переноса на субстрат.
Петля активации включает участок 596–600, который образует сильную гидрофобную связь с P-петлёй в неактивной конформации киназы, запирая киназу в неактивном состоянии до тех пор пока активационная петля не фосфорилирована, что дестабилизирует эти связи за счёт присутствия отрицательного заряда. Это запускает переход киназы в активное состояние. В частности, L597 и V600 активационной петли взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, что сохраняет киназный домен в неактивном состоянии до фосфорилирования киназного домена.

## Энзимология
B-Raf является серино-треониновой протеинкиназой и катализирует реакцию фосфорилирования остатков серина и треонина в специфической последовательности на белках-мишенях, используя АТФ как источник фосфата, образуя на выходе реакции АДФ и фосфорилированный белок. Киназа является строго регулируемым ферментом, участвующим в переносе сигнала, поэтому для того, чтобы стать активным B-Raf должен связаться с ГТФ-Ras. После того как B-Raf активирован, консервативное каталитическое ядро киназы фосфорилирует белковые субстраты путём нуклеофильной атаки атома кислорода гидроксильной группы серина или треонина γ-фосфатной группой АТФ в ходе реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения

### Активация

#### Снятие CR1 аутоингибирования
В нормальном неактивном состоянии киназный домен CR3 заблокирован за счёт двух механизмов: аутоингибирование собственным регуляторным доменом CR1 и отсутствием пост-трансляционного фосфорилирования ключевых серина и тирозина в шарнирном регионе CR2. Во время активации B-Raf аутоингибирующий домен CR1 связывает эффекторный домен ГТФ-Ras в своём Ras-связывающем участке и, в результате, высвобождает каталитический домен CR3. Взаимодействие CR1-Ras в дальнейшем усиливается за счёт связывания цистеин-обогащённого субдомена с Ras и фосфолипидами клеточной мембраны. В отличие от A-Raf и C-Raf, домен CR2 которых должен быть фосфорилирован по определённым гидроксильным группам определённых аминокислот, в B-Raf домен CR2 постоянно фосфорилирован по S445. Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отдалить киназный домен CR1 за счёт стерических и электростатических взаимодействий как только регуляторный домен отсоединён, освобождая киназный домен для взаимодействия с белками-субстратами.

#### Активация CR3
После ухода аутоингибирующего регуляторного домена CR1 киназный домен CR3 должен перейти в АТФ-связанную активную конформацию. В неактивной конформации F595 в мотиве DFG блокирует гидрофобный аденин-связывающий карман, в то время как активирующая петля образует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй, предотвращая связывание АТФ с АТФ-связывающим участком. После того, как активирующая петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата дестабилизирует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй. В результате активирующая петля меняет конформацию, вытягиваясь вдоль C-концевой доли киназного домена. В ход этого процесса она формирует взаимодействия стабилизирующего β-листа с β6-структурой. Одновременно фосфорилированный остаток подходит к лизину K507, формируя стабилизирующий солевой мостик и запирает активирующую петлю в этом положении. Мотив DFG меняет конформацию с активирующей петлёй, вызывая выход остатка F595 из аденин-связывающего участка в гидрофобный карман, расположенный рядом с альфа-спиралью. В результате этих перемещений мотива DFG и активирующей петли фосфорилирование открывает АТФ-связывающий участок. Поскольку субстрат-связывающий и каталитический участки уже находились на своём месте, фосфорилирование активирующей петли само по себе активирует киназный домен B-Raf за счёт описанной цепной реакции, которая фактически открывает крышку готового активного центра.

### Каталитический механизм
Для эффективного катализа фосфорилирования белка через бимолекулярный обмен остатков серина и треонина с АДФ в качестве уходящего продукта реакции B-Raf должен сначала связать АТФ, а затем стабилизировать промежуточное состояние в то время как γ-фосфат АТФ переносится.

#### Связывание АТФ
B-Raf связывает АТФ за счёт заякоривания аденинового нуклеотида в неполярном кармане и ориентирует АТФ за счёт водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. В дополнение к P-петле и мотива DFG в стабилизировании непереносящихся фосфатных групп участвуют также остатки K483 and E501. Положительный заряд первичной амино-группы остатка K483 позволяет стабилизировать отрицательный заряд на α- and β-фосфатных группах АТФ, когда АТФ связывается с киназой. В отсутствии АТФ положительный заряд нейтрализуется отрицательным зарядом карбоксильной группы E501.

#### Фосфорилирование
Когда АТФ связана с киназным доменом B-Raf, D576 каталитического центра фермента активирует гидроксильную группу белка-субстрата, увеличивая её нуклеофильность для запуска реакции фосфорилирования, тогда как прочие аминокислотные остатки каталитического центра стабилизируют промежуточное состояние. N581 хелатирует двухвалентный катион магния, связанного с АТФ, помогая правильной ориентировке молекулы для оптимальной реакции замены. K578 нейтрализует отрицательный заряд на γ-фосфате АТФ таким образом, что активированный субстрат не подвергается электронному отталкиванию в процессе реакции с фосфатом. После переноса фосфатной группы полученные продукты реакции АДФ и фосфопротеин высвобождаются из каталитического центра фермента.

### Ингибиторы
Поскольку мутантные формы постоянно активной киназы B-Raf приводят к развитию раковых опухолей из-за повышенного клеточного сигнала, направленного на рост клеток, ингибиторы как неактивной, так и активной конформаций киназного домена белка были разработаны как противоопухолевые препараты.

#### Сорафениб
BAY43-9006 (Сорафениб, в составе препарата Nexavar, Bayer AG) является ингибитором мутантной формы B-Raf V600E, одобренным FDA для лечения первичных злокачественных опухолей печени и почек. Ингибитор блокирует киназный домен B-Raf, запирая фермент в его неактивной форме. Ингибитор достигает этого, блокируя АТФ-связывающий карман за счёт высокой аффинности к киназному домену. Затем он связывается с активирующей петлёй и мотива DFG, останавливая переход этих участков в активное состояние. Наконец, трифторометилфенильная составляющая ингибитора стерически блокирует активирующую петлю и мотив DFG и делает невозможным их трансформацию в активную конформацию.
Дистальная пиридиновая группа ингибитора заякоривается в гидрофобном нуклеотид-связывающем кармане N-доли киназного домена, взаимодействуя с белковыми остатками триптофана W531 и фенилаланинов F583 и F595. Гидрофобные связи ингибитора с F583 каталитического центра фермента и F595 мотива DFG стабилизирует неактивную конформацию этих участков, снижая вероятность активации фермента. Последующие гидрофобные взаимодействия центрального фенильного кольца ингибитора с остатками K483, L514 и T529 фермента ещё более увеличивают аффинность ингибитора к киназному домену фермента. Гидрофобное взаимодействие остатка F595 с ингибитором также энергетически ещё больше снижает вероятность конформационного перехода DFG. Наконец, полярные взаимодействия ингибитора с киназным доменом далее повышают аффинность связывания ингибитора с ферментом и ещё более стабилизируют мотив DFG в его неактивном состоянии. Остатки E501 и C532 связываются водородными связями с остатком мочевины и пиридина в молекуле ингибитора, соответственно. Карбонильная группа остатка мочевины в молекуле ингибитора связывается водородной связью с азотом амида в остатке D594, что в результате полностью запирает мотив DFG.
Трифторометилфенильная группа цементирует термодинамическое предпочтение неактивной конформации при связывании киназного домена с ингибитором за счёт стерической блокировки гидрофобного кармана между αC- и αE-спиралей мотива DFG и активирующей петлёй, который должен бы быть задействован при переходе фермента в активную конформацию.

#### Вемурафениб
PLX4032 (Вемурафениб) - ингибитор мутантной формы B-Raf V600E, одобренным FDA для лечения поздних стадий меланомы. В отличие от сорафениба (BAY43-9006), который ингибирует неактивную форму киназы, вемурафениб ингибирует активную форму фермента на стадии активированного мотива DFG, прочно заякориваясь на АТФ-связывающем участке. Ингибируя только активную форму киназы, вемурафениб селективно ингибирует пролиферацию только клеток с нерегулируемой формой киназы B-Raf, которая приводит к образованию раковой опухоли.
Поскольку вемурафениб отличается от своего предшественника PLX4720 только фенильным кольцом, добавленным для улучшения фармакокинетики препарата, механизм действия обоих веществ одинаков. PLX4720 обладает высокой аффинностью к АТФ-связывающему участку киназного домена частично за счёт заякоривающего участка молекулы ингибитора бициклического 7-аза-индола, который отличается от естественного лиганда АТФ-связывающего участка аденина только тем, что оба атома азота аденина заменены на углероды. Это обеспечивает сохранение сильных межмолекулярных взаимодействий таких как водородные связи N7 с C532 и N1 с Q530. Кроме этого, стерическое совпадение с АТФ-связывающим карманом (C532, W531, T529, L514, A481) повышает аффинность ингибитора. Водородная связь кетоновой группы и совпадение дифторфенильной группы со вторым гидрофобным карманом (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583) также вносит вклад в высокую аффинность связывания ингибитора с киназным доменом B-Raf. Селективность вемурафениба к активной конформации B-Raf также повышается pH-зависимым депротонированием сульфаниламидной группы, которая связывается водородной связью с NH-группой пептидной связи D594 в активном состоянии B-Raf. Дело в том, что в неактивном состоянии киназы сульфаниламидная группа вемурафениба связывается с карбонильной группой пептидной связи остатка этой аминокислоты, что приводит к отталкиванию, поэтому вемурафениб предпочтительно связывается именно с активной конформацией киназного домена B-Raf.

## Клиническое значение
Мутации гена BRAF способны приводить к нарушениям двумя путями. Во-первых наследственные мутации гена могут приводить к нарушениям развития. Во-вторых, ген может являться онкогеном и соматические мутации, появляющиеся на более поздних этапах, могут приводить к развитию злокачественных опухолей.
Наследственные мутации BRAF приводят к кардио-фацио-кожному синдрому, заболеванию, характеризующемуся пороками сердца, умственной отсталостью и специфическим внешним видом больного.
Мутации этого гена обнаруживаются при многих типах злокачественных опухолей, включая такие как неходжкинские лимфомы, колоректальный рак, меланома, папиллярная карцинома щитовидной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, лёгочная аденокарцинома, опухоль головного мозга (глиобластома, плеоморфная ксантоастроцитома), и при воспалительных заболеваниях, таких как болезнь Эрдгейма — Честера.

### Мутации
У человека обнаружено более 30 различных мутаций гена, связанных с развитием злокачественных опухолей. Частота встречаемости мутации гена BRAF сильно различается в зависимости от типа опухоли: от более 80% при меланоме до 1-3% при лёгочной карциноме и 5% при колоректальном раке. В 90% случаев, когда рак связан с мутацией BRAF, мутация вызвана заменой тимина на аденин в нуклеотиде 1799 гена. Это приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (т.н. V600E) активирующего региона. Эта мутация особенно часто наблюдается при папиллярной карциноме щитовидной железы, колоректальном раке, меланоме и немелкоклеточном раке лёгкого. В 57% случаев мутация BRAF-V600E присутствует у больных гистоцитозом клеток Лангерганса.
Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V и другие. Большинство этих мутаций локализованы в двух кластерах: в глицин-обогащённой P-петле N-концевой доли и в активирующем сегменте и соседних с ними регионах. Эти мутации связаны с изменением активирующего сегмента из неактивного состояния в активное. Например, алифатическая цепь валина-599 взаимодействует с фенильным кольцом фенилаланина-467 в P-петле. Замена гидрофобного валина на крупные заряженные (как отрицательно-, так и положительно-заряженные) остатки при раке у человека (т.е. глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин или аргинин) дестабилизирует взаимодействия мотива DFG в неактивной конформации, что приводит к переходу активирующего сегмента в активное состояние. В зависимости от мутации может меняться киназная активность B-Raf по отношению к различным митоген-активируемым киназом киназы (MEK). Большинство онкогенных мутаций повышают активность B-Raf. Другие вызывают рак за счёт другого механизма: хотя они могут снижать активность B-Raf, но приводят к конформационному изменению B-Raf, которая стимулирует киназу C-RAF, действующую через сигнальные пути ERK.

#### BRAF-V600E
- BRAF V600E определяет чувствительность клеток к ингибиторам протеасом. Такая клеточная чувствительность к ингибиторам протеасомы зависит от наличия сигнала от B-Raf, поскольку блокировка BRAF V600E ингибитором PLX4720 возвращает клеточную чувствительность к анти-раковому препарату карфилзомибу в клетках колоректального рака, несущих мутацию BRAF V600E. Таким образом, ингибиторы протеасомы рассматриваются как возможная терапевтическая стратегия при этом раке с мутацией BRAF V600E[34].

## Взаимодействия
B-Raf взаимодействует со следующими клеточными белками: AKT1, C-Raf, HRAS и YWHAB.

title: BRAF

wikitext:
{{Infobox_gene}}
'''''B-Raf''''' («Серин/треониновая протеинкиназа B-raf»; {{lang-en|Serine/threonine-protein kinase B-raf}}; [[Шифр КФ|КФ]]:2.7.11.25), или '''''c-RAF''''' («прото-онкоген c-RAF»; {{lang-en|proto-oncogene c-RAF}}) — [[Цитоплазма|цитозольная]] серин/треониновая [[протеинкиназа]] семейства {{не переведено 5|MAP3K||en|MAP kinase kinase kinase}}. Продукт протоонкогена ''B-Raf'' ''BRAF''<ref name="pmid2284096">{{статья |заглавие= Complete coding sequence of a human B-raf cDNA and detection of B-raf protein kinase with isozyme specific antibodies |ссылка= https://archive.org/details/sim_oncogene_1990-12_5_12/page/1775 |издание=[[Oncogene (журнал)|Oncogene]] |том= 5 |номер= 12 |страницы=1775—1780 |pmid= 2284096 |язык=en |тип= journal |автор= Sithanandam G., Kolch W., Duh F. M., Rapp U. R. |месяц= 12 |год= 1990 }}</ref><ref name="pmid1565476">{{статья |заглавие= B-raf and a B-raf pseudogene are located on 7q in man |ссылка= https://archive.org/details/sim_oncogene_1992-04_7_4/page/795 |издание=[[Oncogene (журнал)|Oncogene]] |том= 7 |номер= 4 |страницы=795—799 |pmid= 1565476 |язык=en |тип= journal |автор= Sithanandam G., Druck T., Cannizzaro L. A., Leuzzi G., Huebner K., Rapp U. R. |месяц= 4 |год= 1992 }}</ref>.

Киназа B-Raf участвует в формирование внутриклеточных сигналов, направленных на клеточный рост. В 2002 году мутация гена ''BRAF'' была ассоциирована с развитием рака у человека<ref name="pmid12068308">{{статья |author-link48= Richard Marais |заглавие= Mutations of the BRAF gene in human cancer |издание= Nature |том= 417 |номер= 6892 |страницы= 949—954 |pmid= 12068308 |doi= 10.1038/nature00766 |ссылка= http://eprints.gla.ac.uk/121/1/Davis%2CH_2002_pdf.pdf |язык= en |автор= Davies H., Bignell G. R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M. J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C., Watt S., Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B. A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins G. J., Bigner D. D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J. W., Leung S. Y., Yuen S. T., Weber B. L., Seigler H. F., Darrow T. L., Paterson H., Marais R., Marshall C. J., Wooster R., Stratton M. R., Futreal P. A. |месяц= 6 |год= 2002 |archive-date= 2020-08-05 |archive-url= https://web.archive.org/web/20200805053025/http://eprints.gla.ac.uk/121/1/Davis%2CH_2002_pdf.pdf }}</ref>. Некоторые другие мутации этого гена могут вызывать врождённые нарушения.

Разработаны терапевтические агенты для лечения онкологических заболеваний, вызванных мутациями ''BRAF''. По крайней мере два таких агента — [[вемурафениб]]<ref>{{cite press release |url=http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=13567 |title=FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer |publisher=Genentech |access-date=2011-08-17 |archive-date=2011-09-24 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110924051157/http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=13567 }}</ref> и [[дабрафениб]] были одобрены [[Food and Drug Administration|FDA]] к применению для лечения поздних стадий меланомы. Вемурафениб стал первым одобренным лекарственным агентом, разработанным на основе [[Фрагментный дизайн лекарственных веществ|фрагментного дизайна лекарственных веществ]].

== Функции ==
[[Файл:Signal transduction pathways.svg|300px|thumb|left|Общая схема [[Передача сигнала (биология)|сигнальных путей]], вовлечённых в [[апоптоз]]. Роль киназ Raf (таких как B-Raf) видна в центре схемы.]]
Белок B-Raf - член семейства сигнальных протеинкиназ [[Киназы Raf|Raf]]. Белок играет роль в регуляции [[Сигнальные пути MAPK|MAPK]]/[[Сигнальный путь ERK|ERK]] сигнальных путей, которые влияют на клеточное деление, дифференцировку и секрецию<ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: BRAF | url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=673 | access-date =  | archive-date = 2010-03-06 | archive-url = https://web.archive.org/web/20100306231740/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=673 | url-status = live }}</ref>.

== Структура ==
Белок B-Raf состоит из 766 [[Аминокислота|аминокислот]]. Молекула содержит три домена, которые характерны для белков семейства [[Киназы Raf|киназ Raf]]: структурный регион 1 (CR1), содержащий Ras-ГТФ-связывающий саморегулирующий домен<ref name="pmid7855890">{{статья |заглавие= The ins and outs of Raf kinases |издание={{Нп3|Trends (journals)|Trends Biochem. Sci.|en|Trends (journals)}} |том= 19 |номер= 11 |страницы=474—480 |pmid= 7855890 |doi=10.1016/0968-0004(94)90133-3 |язык=en |автор= Daum G., Eisenmann-Tappe I., Fries H. W., Troppmair J., Rapp U. R. |месяц= 11 |год= 1994 |тип= journal}}</ref>; структурный регион 2 (CR2), обогащённый [[серин]]ом шарнирный участок  и структурный регион 3 (CR3), протеинкиназный каталитический участок, который способен фосфорилировать каноническую последовательность на белковом субстрате<ref name="Cutler Autoinhibition">{{статья |заглавие= Autoregulation of the Raf-1 serine/threonine kinase |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том= 95 |номер= 16 |страницы= 9214—9219 |pmid= 9689060 |doi= 10.1073/pnas.95.16.9214 |pmc=21318 |bibcode=1998PNAS...95.9214C |язык=en |тип=journal |автор= Cutler RE Jr; Stephens RM; Saracino MR; Morrison D. K. |месяц= 8 |год= 1998}}</ref>. В активной конформации B-Raf формирует димер за счёт водородных и электростатических связей в киназном домене<ref name="Bollag_2012">{{статья |заглавие= Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer |издание=[[Nature Reviews Drug Discovery]] |том= 11 |номер= 11 |страницы= 873—886 |pmid= 23060265 |doi= 10.1038/nrd3847 |язык=en |тип=journal |автор= Bollag G., Tsai J., Zhang J., Zhang C., Ibrahim P., Nolop K., Hirth P. |месяц= 11 |год= 2012}}</ref>.

=== Домен CR1 ===
Домен CR1 аутоингибирует киназный домен CR3 белка и является, таким образом, скорее регулирующим, чем структурным доменом<ref name="Cutler Autoinhibition" />. Участок белка человека 155–227<ref name="BRAF Uniprot">{{cite web | title = Serine/threonine protein kinase B-rAF | url = https://www.uniprot.org/uniprot/P15056 | access-date = 2013-03-04 | archive-date = 2012-10-22 | archive-url = https://web.archive.org/web/20121022074414/http://www.uniprot.org/uniprot/P15056 | url-status = live }}</ref> является Ras-ГТФ-связывающий участком, который при связывании с Ras-ГТФ, который при связывании с CR1 высвобождает последний и снимает аутоингибирование киназы. Последовательность 234–280 содержит мотив [[цинковый палец]], который связывается с [[форбол]]овым эфиром или [[диацилглицерин]]ом и участвует в закреплении B-Raf на клеточной мембране после связывания с [[Ras]]<ref name="BRAF Uniprot" /><ref name="pmid9069260">{{статья |заглавие= The complexity of Raf-1 regulation |издание={{Нп3|Current Opinion in Cell Biology|Curr. Opin. Cell Biol.|en|Current Opinion in Cell Biology}} |том= 9 |номер= 2 |страницы= 174—179 |pmid= 9069260 |doi= 10.1016/S0955-0674(97)80060-9 |язык=en |автор= Morrison D. K., Cutler R. E. |месяц= 4 |год= 1997 |тип= journal |издательство= [[Elsevier]] }}</ref>.

=== CR2 ===
Домен CR1 обеспечивает подвижное шарнирное соединение между доменами CR1 и CR3 и действует как шарнир<ref name="Cutler Autoinhibition"/>.

=== CR3 ===
[[Файл:BRAF Kinase Inactive.png|thumb|upright=1.5|Домен CR3 киназы B-Raf в неактивной конформации. P-Петля (оранжевый цвет) взаимодействует за счёт гидрофобных связей с активирующей петлёй (серый цвет), что стабилизирует неактивую конформацию. Фенилаланин (F595; показан красным цветом) блокирует гидрофобный пакет, в который встраивается аденин [[АТФ]] (жёлтый цвет). [[Аспарагиновая кислота]] D576 (показана оранжевым цветом) показана как часть каталитического центра фермента (показан фиолетовым цветом).]]
Домен CR3 (участок 457–717)<ref name="BRAF Uniprot" /> является ферментативным киназным доменом белка. Это исключительно консервативная структура<ref name="pmid7768349">{{статья |заглавие= Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification |издание={{Нп3|The FASEB Journal}} |том= 9 |номер= 8 |страницы=576—596 |pmid= 7768349 |doi= 10.1096/fasebj.9.8.7768349 |язык=en |тип=journal |автор= Hanks S. K., Hunter T. |месяц= 5 |год= 1995 |издательство= {{Нп3|Federation of American Societies for Experimental Biology}} }}</ref>, состоящая из двух долей, соединённых небольшим шарнирным участком<ref name="Wan_2004">{{статья |заглавие= Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том= 116 |номер= 6 |страницы=855—867 |pmid= 15035987 |doi= 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 |язык=en |тип= journal |автор= Wan P. T., Garnett M. J., Roe S. M., Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good V. M., Jones C. M., Marshall C. J., Springer C. J., Barford D., Marais R; Cancer Genome Project |месяц= 3 |год= 2004 |издательство= [[Cell Press]] }}</ref>. Меньшая [[N-конец|N-концевая]] доля домена (участок 457–530) отвечает в первую очередь за связывание АТФ, а большая [[C-конец|C-концевая]] доля (участок 535–717) связывает белковый субстрат<ref name="pmid7768349" />. [[Активный центр]] фермента находится в углублении между долями и каталиатическая [[Аспарагиновая кислота]] D576 локализована на C-концевой доле и обращена внутрь междолевого углубления<ref name="BRAF Uniprot" /><ref name="pmid7768349" />.

==== Участки домена CR3 ====
'''P-Петля''' B-Raf (участок 464–471) стабилизирует непереносящиеся фосфатные группу АТФ во время связывания фермента с АТФ. В частности [[серин]]-467, [[фенинлаланин]]-468 и [[глицин]]-469 формируют водородные связи с β-фосфатом АТФ для заякоривания молекулы АТФ. Функциональные мотивы киназного домена B-Raf были определены с помощью анализа их гомологии с [[Протеинкиназа A|протеинкиназой A]]<ref name="pmid7768349" />.

'''Нуклеотид-связывающий пакет''' ([[валин|V]]471, [[цистеин|C]]532, [[триптофан|W]]531, [[треонин|T]]529, [[лейцин|L]]514 и [[аланин|A]]481) - гидрофобный пакет внутри которого аденин АТФ заякорен за счёт ван-дер-ваальсовых связей после связывания АТФ<ref name="pmid7768349" /><ref name="Tsai_2008">{{статья |заглавие= Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том= 105 |номер= 8 |страницы=3041—3046 |pmid= 18287029 |pmc= 2268581 |doi= 10.1073/pnas.0711741105 |bibcode= 2008PNAS..105.3041T |язык=en |тип=journal |автор= Tsai J., Lee J. T., Wang W., Zhang J., Cho H., Mamo S., Bremer R., Gillette S., Kong J., Haass N. K., Sproesser K., Li L., Smalley K. S., Fong D., Zhu Y. L., Marimuthu A., Nguyen H., Lam B., Liu J., Cheung I., Rice J., Suzuki Y., Luu C., Settachatgul C., Shellooe R., Cantwell J., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K. Y., West B. L., Powell B., Habets G., Zhang C., Ibrahim P. N., Hirth P., Artis D. R., Herlyn M., Bollag G. |месяц= 2 |год= 2008}}</ref>.

'''Каталитический центр''' включает участок 574–581, который обеспечивает перенос γ-фосфата АТФ от B-Raf на его белковый субстрат. В частности [[Аспарагиновая кислота|D]]576 действует как [[Основание (химия)|акцептор протона]] при активации [[нуклеофил]]ьного кислорода в гидроксильной группе серина или треонина в молекуле субстрата, что обеспечивает реакцию переноса фосфата за счёт щелочного катализа<ref name="pmid7768349" />.

'''Мотив DFG''' включает остатки D594, F595 и G596 и является критическим мотивом B-Raf для функционирования белка как в неактивном, так и в активном состоянии. В неактивной конформации белка F595 занимает нуклеотид-связывающий пакет и предотвращает вход АТФ в пакет, снижая вероятность катализа<ref name="Bollag_2012"/><ref name="Tsai_2008"/><ref name="Bollag_2010">{{статья |заглавие= Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma |издание= Nature |том= 467 |номер= 7315 |страницы= 596—599 |pmid= 20823850 |pmc= 2948082 |doi= 10.1038/nature09454 |bibcode= 2010Natur.467..596B |язык=en |тип= journal |автор= Bollag G., Hirth P., Tsai J., Zhang J., Ibrahim P. N., Cho H., Spevak W., Zhang C., Zhang Y., Habets G., Burton E. A., Wong B., Tsang G., West B. L., Powell B., Shellooe R., Marimuthu A., Nguyen H., Zhang K. Y., Artis D. R., Schlessinger J., Su F., Higgins B., Iyer R., D'Andrea K., Koehler A., Stumm M., Lin P. S., Lee R. J., Grippo J., Puzanov I., Kim K. B., Ribas A., McArthur G. A., Sosman J. A., Chapman P. B., Flaherty K. T., Xu X., Nathanson K. L., Nolop K. |месяц= 9 |год= 2010}}</ref>. В активной конформации D594 связывает двухвалентный [[катион]] [[Марганец|марганца]], что стабилизирует β- и γ-фосфатные группы АТФ и ориентируя γ-фосфат для переноса на субстрат<ref name="pmid7768349" />.

'''Петля активации''' включает участок 596–600, который образует сильную гидрофобную связь с P-петлёй в неактивной конформации киназы, запирая киназу в неактивном состоянии до тех пор пока активационная петля не фосфорилирована, что дестабилизирует эти связи за счёт присутствия отрицательного заряда. Это запускает переход киназы в активное состояние. В частности, L597 и V600 активационной петли взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, что сохраняет киназный домен в неактивном состоянии до фосфорилирования киназного домена<ref name="Wan_2004"/>.

== Энзимология ==

B-Raf является серино-треониновой протеинкиназой и катализирует реакцию фосфорилирования остатков [[серин]]а и [[треонин]]а в специфической последовательности на белках-мишенях, используя АТФ как источник фосфата, образуя на выходе реакции АДФ и фосфорилированный белок<ref name="pmid7768349" />. Киназа является строго регулируемым ферментом, участвующим в переносе сигнала, поэтому для того, чтобы стать активным B-Raf должен связаться с ГТФ-Ras<ref name="pmid9069260" />. После того как B-Raf активирован, консервативное каталитическое ядро киназы фосфорилирует белковые субстраты путём нуклеофильной атаки атома кислорода гидроксильной группы серина или треонина γ-фосфатной группой АТФ в ходе [[Реакции нуклеофильного замещения|реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения]]<ref name="pmid7768349" /><ref name="pmid3291115">{{статья |заглавие= The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains |издание= Science |том= 241 |номер= 4861 |страницы= 42—52 |pmid= 3291115 |doi= 10.1126/science.3291115 |bibcode= 1988Sci...241...42H |язык=en |тип= journal |автор= Hanks S. K., Quinn A. M., Hunter T. |месяц= 7 |год= 1988}}</ref><ref>{{статья |заглавие= Eukaryotic protein kinases |издание= Curr. Opin. Struct. Biol. |том= 1 |номер= 3 |страницы= 369—383 |doi= 10.1016/0959-440X(91)90035-R |язык=en |автор= Hanks S. K. |месяц= 6 |год= 1991 }}</ref><ref name="pmid1956325">{{статья |заглавие= Protein kinase catalytic domain sequence database: Identification of conserved features of primary structure and classification of family members |издание=[[Methods in Enzymology|Methods Enzymol.]] |том= Methods in Enzymology |страницы= 38—62 |pmid= 1956325 |doi= 10.1016/0076-6879(91)00126-H |isbn= 9780121821012 |язык=en |тип=journal |автор= Hanks S. K., Quinn A. M. |год= 1991}}</ref>

=== Активация ===

==== Снятие CR1 аутоингибирования ====
В нормальном неактивном состоянии киназный домен CR3 заблокирован за счёт двух механизмов: аутоингибирование собственным регуляторным доменом CR1 и отсутствием пост-трансляционного фосфорилирования ключевых серина и тирозина в шарнирном регионе CR2. Во время активации B-Raf аутоингибирующий домен CR1 связывает эффекторный домен ГТФ-Ras в своём Ras-связывающем участке и, в результате, высвобождает каталитический домен CR3. Взаимодействие CR1-Ras в дальнейшем усиливается за счёт связывания цистеин-обогащённого субдомена с Ras и фосфолипидами клеточной мембраны<ref name="Cutler Autoinhibition" />. В отличие от [[ARAF|A-Raf]] и [[C-Raf]], домен CR2 которых должен быть фосфорилирован по определённым гидроксильным группам определённых аминокислот, в B-Raf домен CR2 постоянно фосфорилирован по [[Сереин|S445]]<ref name="pmid10205168">{{статья |заглавие= Serine and tyrosine phosphorylations cooperate in Raf-1, but not B-Raf activation |издание=[[The EMBO Journal|EMBO J.]] |том= 18 |номер= 8 |страницы= 2137—2148 |pmid= 10205168 |doi= 10.1093/emboj/18.8.2137 |pmc=1171298 |язык=en |тип=journal |автор= Mason C. S., Springer C. J., Cooper R. G., Superti-Furga G., Marshall C. J., Marais R. |месяц= 4 |год= 1999}}</ref>. Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отдалить киназный домен CR1 за счёт стерических и электростатических взаимодействий как только регуляторный домен отсоединён, освобождая киназный домен для взаимодействия с белками-субстратами.

==== Активация CR3 ====
После ухода аутоингибирующего регуляторного домена CR1 киназный домен CR3 должен перейти в АТФ-связанную активную [[Конформация|конформацию]]. В неактивной конформации F595 в мотиве DFG блокирует гидрофобный аденин-связывающий карман, в то время как активирующая петля образует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй, предотвращая связывание АТФ с АТФ-связывающим участком. После того, как активирующая петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата дестабилизирует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй. В результате активирующая петля меняет конформацию, вытягиваясь вдоль C-концевой доли киназного домена. В ход этого процесса она формирует взаимодействия стабилизирующего [[Бета-лист|β-листа]] с β6-структурой. Одновременно фосфорилированный остаток подходит к лизину K507, формируя стабилизирующий солевой мостик и запирает активирующую петлю в этом положении. Мотив DFG меняет конформацию с активирующей петлёй, вызывая выход остатка F595 из аденин-связывающего участка в гидрофобный карман, расположенный рядом с альфа-спиралью. В результате этих перемещений мотива DFG и активирующей петли фосфорилирование открывает АТФ-связывающий участок. Поскольку субстрат-связывающий и каталитический участки уже находились на своём месте, фосфорилирование активирующей петли само по себе активирует киназный домен B-Raf за счёт описанной цепной реакции, которая фактически открывает крышку готового активного центра<ref name="Wan_2004"/>.

=== Каталитический механизм ===
[[Файл:B-Raf Phosphorylation Mechanism.png|thumb|upright=2 |Катализируемая основанием нуклеофильная атака остатков серина или треонина на молекуле субстрата на γ-фосфатную группу АТФ:
'''Этап 1'''. Хелирование двухвалентного катиона [[Магний|Mg]] остатком киназы N581 и депротонирование гидроксильной группы серина или треонина субстрата остатком киназы D576.
'''Этап 2'''. Нуклеофильная атака активированной гидроксильной группы субстрата на γ-фосфатную группу АТФ.
'''Этап 3'''. Комплекс с Mg распадается и D576 депротонируется.
'''Этап 4'''. Выход продуктов.]]

Для эффективного катализа фосфорилирования белка через бимолекулярный обмен остатков серина и треонина с АДФ в качестве уходящего продукта реакции B-Raf должен сначала связать АТФ, а затем стабилизировать промежуточное состояние в то время как γ-фосфат АТФ переносится<ref name="pmid7768349" />.

==== Связывание АТФ ====
B-Raf связывает АТФ за счёт заякоривания аденинового нуклеотида в неполярном кармане и ориентирует АТФ за счёт водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. В дополнение к P-петле и мотива DFG в стабилизировании непереносящихся фосфатных групп участвуют также остатки K483 and E501. Положительный заряд первичной амино-группы остатка K483 позволяет стабилизировать отрицательный заряд на α- and β-фосфатных группах АТФ, когда АТФ связывается с киназой. В отсутствии АТФ положительный заряд нейтрализуется отрицательным зарядом карбоксильной группы E501<ref name="pmid7768349" /><ref name="Wan_2004"/>.

==== Фосфорилирование ====
Когда АТФ связана с киназным доменом B-Raf, D576 каталитического центра фермента активирует гидроксильную группу белка-субстрата, увеличивая её нуклеофильность для запуска реакции фосфорилирования, тогда как прочие аминокислотные остатки каталитического центра стабилизируют промежуточное состояние. N581 хелатирует двухвалентный катион магния, связанного с АТФ, помогая правильной ориентировке молекулы для оптимальной реакции замены. K578 нейтрализует отрицательный заряд на γ-фосфате АТФ таким образом, что активированный субстрат не подвергается электронному отталкиванию в процессе реакции с фосфатом. После переноса фосфатной группы полученные продукты реакции АДФ и фосфопротеин высвобождаются из каталитического центра фермента<ref name="pmid7768349" />.

=== Ингибиторы ===
Поскольку мутантные формы постоянно активной киназы B-Raf приводят к развитию раковых опухолей из-за повышенного клеточного сигнала, направленного на рост клеток, ингибиторы как неактивной, так и активной конформаций киназного домена белка были разработаны как [[противоопухолевые препараты]]<ref name="Wan_2004"/><ref name="Tsai_2008"/><ref name="Bollag_2010"/>.

==== Сорафениб ====

[[Файл:Sorafenib BRAF Labeled.png| thumb | left | upright=1.5 | Киназный домен B-Raf, закрытый в своей неактивной конформации при связывании с ингибитором BAY43-9006. Гидрофобные взаимодействия заякоривают BAY43-9006 в АТФ-связывающем участке белка, в то время как мочевинная группа ингибитора за счёт водородных связей запирает остаток белка D594 в мотиве DFG. Трифторометилфенильное кольцо BAY43-9006 предотвращает перестройку мотива DFG и активирующей петли в активную конформацию благодаря их стерической блокировке.]]

BAY43-9006 ([[Сорафениб]], в составе препарата Nexavar, [[Bayer|Bayer AG]]) является ингибитором мутантной формы B-Raf V600E, одобренным [[Food and Drug Administration|FDA]] для лечения первичных злокачественных опухолей печени и почек. Ингибитор блокирует киназный домен B-Raf, запирая фермент в его неактивной форме. Ингибитор достигает этого, блокируя АТФ-связывающий карман за счёт высокой [[Аффинность|аффинности]] к киназному домену. Затем он связывается с активирующей петлёй и мотива DFG, останавливая переход этих участков в активное состояние. Наконец, трифторометилфенильная составляющая ингибитора стерически блокирует активирующую петлю и мотив DFG и делает невозможным их трансформацию в активную конформацию<ref name="Wan_2004"/>.

Дистальная [[пиридин]]овая группа ингибитора заякоривается в гидрофобном нуклеотид-связывающем кармане N-доли киназного домена, взаимодействуя с белковыми остатками [[триптофан]]а W531 и [[фенилаланин]]ов F583 и F595. Гидрофобные связи ингибитора с F583 каталитического центра фермента и F595 мотива DFG стабилизирует неактивную конформацию этих участков, снижая вероятность активации фермента. Последующие гидрофобные взаимодействия центрального фенильного кольца ингибитора с остатками K483, L514 и T529 фермента ещё более увеличивают аффинность ингибитора к киназному домену фермента. Гидрофобное взаимодействие остатка F595 с ингибитором также энергетически ещё больше снижает вероятность конформационного перехода DFG. Наконец, полярные взаимодействия ингибитора с киназным доменом далее повышают аффинность связывания ингибитора с ферментом и ещё более стабилизируют мотив DFG в его неактивном состоянии. Остатки E501 и C532 связываются водородными связями с остатком мочевины и пиридина в молекуле ингибитора, соответственно. Карбонильная группа остатка мочевины в молекуле ингибитора связывается водородной связью с азотом амида в остатке D594, что в результате полностью запирает мотив DFG<ref name="Wan_2004"/>.

Трифторометилфенильная группа цементирует термодинамическое предпочтение неактивной конформации при связывании киназного домена с ингибитором за счёт стерической блокировки гидрофобного кармана между αC- и αE-спиралей мотива DFG и активирующей петлёй, который должен бы быть задействован при переходе фермента в активную конформацию<ref name="Wan_2004"/>.

==== Вемурафениб ====
[[Файл:Vemurafenib.png|thumb|upright=1.5 |Структура [[вемурафениб]]а (справа) и его предшественника PLX 4720 (слева), двух ингибиторов активной конформации киназного домена B-Raf.]]
PLX4032 ([[Вемурафениб]]) - ингибитор мутантной формы B-Raf V600E, одобренным FDA для лечения поздних стадий [[Меланома|меланомы]]<ref name="Bollag_2012"/>. В отличие от [[сорафениб]]а (BAY43-9006), который ингибирует неактивную форму киназы, вемурафениб ингибирует активную форму фермента на стадии активированного мотива DFG<ref name="Tsai_2008"/><ref name="Bollag_2010"/>, прочно заякориваясь на АТФ-связывающем участке. Ингибируя только активную форму киназы, вемурафениб селективно ингибирует пролиферацию только клеток с нерегулируемой формой киназы B-Raf, которая приводит к образованию раковой опухоли.

Поскольку вемурафениб отличается от своего предшественника PLX4720 только фенильным кольцом, добавленным для улучшения фармакокинетики препарата<ref name="Bollag_2010"/>, механизм действия обоих веществ одинаков. PLX4720 обладает высокой аффинностью к АТФ-связывающему участку киназного домена частично за счёт заякоривающего участка молекулы ингибитора бициклического 7-аза-индола, который отличается от естественного лиганда АТФ-связывающего участка [[аденин]]а только тем, что оба атома азота аденина заменены на углероды. Это обеспечивает сохранение сильных межмолекулярных взаимодействий таких как водородные связи N7 с C532 и N1 с Q530. Кроме этого, стерическое совпадение с АТФ-связывающим карманом (C532, W531, T529, L514, A481) повышает аффинность ингибитора. Водородная связь кетоновой группы и совпадение дифторфенильной группы со вторым гидрофобным карманом (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583) также вносит вклад в высокую аффинность связывания ингибитора с киназным доменом B-Raf. Селективность вемурафениба к активной конформации B-Raf также повышается pH-зависимым депротонированием [[Сульфаниламиды|сульфаниламидной]] группы, которая связывается водородной связью с NH-группой пептидной связи D594 в активном состоянии B-Raf. Дело в том, что в неактивном состоянии киназы сульфаниламидная группа вемурафениба связывается с карбонильной группой пептидной связи остатка этой аминокислоты, что приводит к отталкиванию, поэтому вемурафениб предпочтительно связывается именно с активной конформацией киназного домена B-Raf<ref name="Tsai_2008"/><ref name="Bollag_2010"/>.

== Клиническое значение ==
Мутации гена ''BRAF'' способны приводить к нарушениям двумя путями. Во-первых наследственные мутации гена могут приводить к нарушениям развития. Во-вторых, ген может являться онкогеном и соматические мутации, появляющиеся на более поздних этапах, могут приводить к развитию злокачественных опухолей.

Наследственные мутации ''BRAF'' приводят к [[Кардио-фацио-кожный синдром|кардио-фацио-кожному синдрому]], заболеванию, характеризующемуся пороками сердца, умственной отсталостью и специфическим внешним видом больного<ref name="pmid16825433">{{статья |заглавие= The cardiofaciocutaneous syndrome |издание={{Нп3|Journal of Medical Genetics|J. Med. Genet.|en|Journal of Medical Genetics}} |том= 43 |номер= 11 |страницы=833—842 |pmid= 16825433 |pmc= 2563180 |doi= 10.1136/jmg.2006.042796 |язык=en |автор= Roberts A., Allanson J., Jadico S. K., Kavamura M. I., Noonan J., Opitz J. M., Young T., Neri G. |месяц= 11 |год= 2006 |тип= journal}}</ref>.

Мутации этого гена обнаруживаются при многих типах [[Злокачественная опухоль|злокачественных опухолей]], включая такие как [[неходжкинские лимфомы]], [[колоректальный рак]], [[меланома]], папиллярная карцинома щитовидной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, лёгочная аденокарцинома, [[опухоль головного мозга]] ([[глиобластома]], плеоморфная ксантоастроцитома), и при воспалительных заболеваниях, таких как [[болезнь Эрдгейма — Честера]]<ref name="entrez" />.

=== Мутации ===
У человека обнаружено более 30 различных мутаций гена, связанных с развитием злокачественных опухолей. Частота встречаемости мутации гена ''BRAF'' сильно различается в зависимости от типа опухоли: от более 80% при меланоме до 1-3% при лёгочной карциноме и 5% при колоректальном раке<ref name="pmid12970315">{{статья |заглавие= Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers |издание={{Нп3|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|J. Clin. Endocrinol. Metab.|en|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism}} |том= 88 |номер= 9 |страницы=4393—4397 |pmid= 12970315 |doi= 10.1210/jc.2003-030305 |язык=en |тип=journal |автор= Namba H., Nakashima M., Hayashi T., Hayashida N., Maeda S., Rogounovitch T. I., Ohtsuru A., Saenko V. A., Kanematsu T., Yamashita S. |месяц= 9 |год= 2003}}</ref>. В 90% случаев, когда рак связан с мутацией ''BRAF'', мутация вызвана заменой [[тимин]]а на [[аденин]] в нуклеотиде 1799 гена. Это приводит к замене валина на [[Глутаминовая кислота|глутаминовую кислоту]] в кодоне 600 (т.н. V600E) активирующего региона<ref name="pmid18428050">{{статья |заглавие= Detection of BRAF V600E mutation by pyrosequencing |издание= Pathology |том= 40 |номер= 3 |страницы=295—298 |pmid= 18428050 |doi= 10.1080/00313020801911512 |язык= und |автор= Tan Y. H., Liu Y., Eu K. W., Ang P. W., Li W. Q., Salto-Tellez M., Iacopetta B., Soong R. |месяц= 4 |год= 2008}}</ref>. Эта мутация особенно часто наблюдается при папиллярной карциноме щитовидной железы, колоректальном раке, меланоме и немелкоклеточном раке лёгкого<ref name="pmid16403224">{{статья |заглавие= BRAF mutations are associated with distinctive clinical, pathological and molecular features of colorectal cancer independently of microsatellite instability status |издание= Mol. Cancer |том= 5 |номер= 1 |страницы= 2 |pmid= 16403224 |pmc= 1360090 |doi= 10.1186/1476-4598-5-2 |язык=en |тип= journal |автор= Li W. Q., Kawakami K., Ruszkiewicz A., Bennett G., Moore J., Iacopetta B. |год= 2006}}</ref><ref name="pmid17065421">{{статья |заглавие= Detection of BRAF V600E mutation in colorectal cancer: comparison of automatic sequencing and real-time chemistry methodology |издание= J Mol Diagn |том= 8 |номер= 5 |страницы=540—543 |pmid= 17065421 |pmc= 1876165 |doi= 10.2353/jmoldx.2006.060070 |язык=en |тип= journal |автор= Benlloch S., Payá A., Alenda C., Bessa X., Andreu M., Jover R., Castells A., Llor X., Aranda F. I., Massutí B. |месяц= 11 |год= 2006}}</ref><ref name="pmid14734469">{{статья |заглавие= BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer |издание={{Нп3|Clinical Cancer Research|Clin. Cancer Res.|en|Clinical Cancer Research}} |том= 10 |номер= 1 Pt 1 |страницы=191—195 |pmid= 14734469 |doi= 10.1158/1078-0432.CCR-1118-3 |язык=en |тип=journal |автор= Deng G., Bell I., Crawley S., Gum J., Terdiman J. P., Allen B. A., Truta B., Sleisenger M. H., Kim Y. S. |месяц= 1 |год= 2004}}</ref><ref name="pmid15277467">{{статья |заглавие= BRAF mutations in conjunctival melanoma |издание={{Нп3|Investigative Ophthalmology & Visual Science|Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.|en|Investigative Ophthalmology & Visual Science}} |том= 45 |номер= 8 |страницы=2484—2488 |pmid= 15277467 |doi= 10.1167/iovs.04-0093 |язык=en |автор= Gear H., Williams H., Kemp E. G., Roberts F. |месяц= 8 |год= 2004 |тип= journal}}</ref><ref name="pmid14679157">{{статья |заглавие= Determinants of BRAF mutations in primary melanomas |издание={{Нп3|Journal of the National Cancer Institute|J. Natl. Cancer Inst.|en|Journal of the National Cancer Institute}} |том= 95 |номер= 24 |страницы=1878—1890 |pmid= 14679157 |doi= 10.1093/jnci/djg123 |язык=en |тип=journal |автор= Maldonado J. L., Fridlyand J., Patel H., Jain A. N., Busam K., Kageshita T., Ono T., Albertson D. G., Pinkel D., Bastian B. C. |месяц= 12 |год= 2003}}</ref><ref name="pmid15126572">{{статья |заглавие= BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas |издание={{Нп3|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|J. Clin. Endocrinol. Metab.|en|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism}} |том= 89 |номер= 5 |страницы=2414—2420 |pmid= 15126572 |doi= 10.1210/jc.2003-031425 |язык=en |тип=journal |автор= Puxeddu E., Moretti S., Elisei R., Romei C., Pascucci R., Martinelli M., Marino C., Avenia N., Rossi E. D., Fadda G., Cavaliere A., Ribacchi R., Falorni A., Pontecorvi A., Pacini F., Pinchera A., Santeusanio F. |месяц= 5 |год= 2004}}</ref><ref name="pmid18682506">{{статья |заглавие= BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study |издание={{Нп3|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism|J. Clin. Endocrinol. Metab.|en|The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism}} |том= 93 |номер= 10 |страницы=3943—3949 |pmid= 18682506 |doi= 10.1210/jc.2008-0607 |язык=en |тип=journal |автор= Elisei R., Ugolini C., Viola D., Lupi C., Biagini A., Giannini R., Romei C., Miccoli P., Pinchera A., Basolo F. |месяц= 10 |год= 2008}}</ref>. В 57% случаев мутация BRAF-V600E присутствует у больных гистоцитозом клеток Лангерганса<ref name="pmid22017623">{{статья |заглавие= Recent advances in the understanding of Langerhans cell histiocytosis |издание={{Нп3|British Journal of Haematology|Br. J. Haematol.|en|British Journal of Haematology}} |том= 156 |номер= 2 |страницы=163—172 |pmid= 22017623 |doi= 10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x |язык=en |тип=journal |автор= Badalian-Very G., Vergilio J. A., Degar B. A., Rodriguez-Galindo C., Rollins B. J. |месяц= 1 |год= 2012}}</ref>.

Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V и другие. Большинство этих мутаций локализованы в двух кластерах: в глицин-обогащённой P-петле N-концевой доли и в активирующем сегменте и соседних с ними регионах<ref name="Wan_2004"/>. Эти мутации связаны с изменением активирующего сегмента из неактивного состояния в активное. Например, алифатическая цепь валина-599 взаимодействует с фенильным кольцом фенилаланина-467 в P-петле. Замена гидрофобного валина на крупные заряженные (как отрицательно-, так и положительно-заряженные) остатки при раке у человека (т.е. глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин или аргинин) дестабилизирует взаимодействия мотива DFG в неактивной конформации, что приводит к переходу активирующего сегмента в активное состояние. В зависимости от мутации может меняться киназная активность B-Raf по отношению к различным митоген-активируемым киназом киназы (MEK). Большинство онкогенных мутаций повышают активность B-Raf. Другие вызывают рак за счёт другого механизма: хотя они могут снижать активность B-Raf, но приводят к конформационному изменению B-Raf, которая стимулирует киназу [[C-RAF]], действующую через [[Сигнальный путь ERK|сигнальные пути ERK]].

==== BRAF-V600E ====
* BRAF V600E определяет чувствительность клеток к ингибиторам [[Протеасома|протеасом]]. Такая клеточная чувствительность к [[Ингибиторы протеасомы|ингибиторам протеасомы]] зависит от наличия сигнала от B-Raf, поскольку блокировка BRAF V600E ингибитором PLX4720 возвращает клеточную чувствительность к анти-раковому препарату карфилзомибу в клетках колоректального рака, несущих мутацию BRAF V600E. Таким образом, ингибиторы протеасомы рассматриваются как возможная терапевтическая стратегия при этом раке с мутацией BRAF V600E<ref name="pmid24107445">{{статья |заглавие= BRAF V600E is a determinant of sensitivity to proteasome inhibitors |издание= Mol. Cancer Ther. |том= 12 |номер= 12 |страницы= 2950—2961 |pmid= 24107445 |doi= 10.1158/1535-7163.MCT-13-0243 |ссылка= https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/140935/22300/Zecchin_BRAFV600E_Proteasome_MCT2013_final.pdf |язык= en |тип= journal |автор= Zecchin D., Boscaro V., Medico E., Barault L., Martini M., Arena S., Cancelliere C., Bartolini A., Crowley E. H., Bardelli A., Gallicchio M., Di Nicolantonio F. |год= 2013 |archive-date= 2022-04-07 |archive-url= https://web.archive.org/web/20220407063109/https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/140935/22300/Zecchin_BRAFV600E_Proteasome_MCT2013_final.pdf }}</ref>.

== Взаимодействия ==
B-Raf взаимодействует со следующими клеточными белками: [[AKT1]]<ref name="pmid10869359">{{статья |заглавие= Negative regulation of the serine/threonine kinase B-Raf by Akt |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том= 275 |номер= 35 |страницы=27354—27359 |pmid= 10869359 |doi= 10.1074/jbc.M004371200 |язык=en |тип=journal |автор= Guan K. L., Figueroa C., Brtva T. R., Zhu T., Taylor J., Barber T. D., Vojtek A. B. |месяц= 9 |год= 2000}}</ref>, [[C-Raf]]<ref name="pmid11325826">{{статья |заглавие= Active Ras induces heterodimerization of cRaf and BRaf |издание={{Нп3|Cancer Research (журнал)|Cancer Research||Cancer Research (journal)}} |том= 61 |номер= 9 |страницы=3595—3598 |pmid= 11325826 |язык=en |тип=journal |автор= Weber C. K., Slupsky J. R., Kalmes H. A., Rapp U. R. |месяц= 5 |год= 2001 |издательство= {{Нп3|American Association for Cancer Research}}}}</ref>, [[HRAS]]<ref name="pmid9154803">{{статья |заглавие= Interaction of activated Ras with Raf-1 alone may be sufficient for transformation of rat2 cells |ссылка= https://archive.org/details/sim_molecular-and-cellular-biology_1997-06_17_6/page/3047 |издание=[[Molecular and Cellular Biology|Mol. Cell. Biol.]] |том= 17 |номер= 6 |страницы=3047—3055 |pmid= 9154803 |pmc= 232157 |doi= 10.1128/MCB.17.6.3047 |язык=en |тип=journal |автор= Stang S., Bottorff D., Stone J. C. |месяц= 6 |год= 1997}}</ref><ref name="pmid7706312">{{статья |заглавие= Biochemical analysis of MEK activation in NIH3T3 fibroblasts. Identification of B-Raf and other activators |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том= 270 |номер= 13 |страницы=7644—7655 |pmid= 7706312 |doi= 10.1074/jbc.270.13.7644 |язык=en |тип=journal |автор= Reuter C. W., Catling A. D., Jelinek T., Weber M. J. |месяц= 3 |год= 1995}}</ref> и [[YWHAB]]<ref name="pmid17353931">{{статья |заглавие= Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry |издание={{Нп3|Molecular Systems Biology|Mol. Syst. Biol.|en|Molecular Systems Biology}} |том= 3 |номер= 1 |страницы= 89 |pmid= 17353931 |pmc= 1847948 |doi= 10.1038/msb4100134 |язык=en |тип=journal |автор= Ewing R. M., Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson M. D., O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman Y. V., Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert J. P., Duewel H. S., Stewart I. I., Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams S. L., Moran M. F., Morin G. B., Topaloglou T., Figeys D. |год= 2007}}</ref><ref name="pmid10931830">{{статья |заглавие= Cell type-specific regulation of B-Raf kinase by cAMP and 14-3-3 proteins |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том= 275 |номер= 41 |страницы=31921—31929 |pmid= 10931830 |doi= 10.1074/jbc.M003327200 |язык=en |тип=journal |автор= Qiu W., Zhuang S., von Lintig F. C., Boss G. R., Pilz R. B. |месяц= 10 |год= 2000}}</ref>.

== Литература ==
* {{статья |заглавие=Guilty as charged: B-Raf is a human oncogene |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=6 |номер=4 |страницы=313—319 |pmid=15488754 |doi=10.1016/j.ccr.2004.09.022 |язык=en |автор=Garnett M. J., Marais R. |год=2004 |издательство=[[Cell Press]]}}
* {{статья |заглавие=Evidence that one subset of anaplastic thyroid carcinomas are derived from papillary carcinomas due to BRAF and p53 mutations |издание={{Нп3|Cancer (журнал)|Cancer||Cancer (journal)}} |том=103 |номер=11 |страницы=2261—2268 |pmid=15880523 |doi=10.1002/cncr.21073 |язык=en |тип=journal |автор=Quiros R. M., Ding H. G., Gattuso P., Prinz R. A., Xu X. |год=2005 |издательство=[[Wiley-Blackwell]]}}
* {{статья |заглавие=The role of tuberin in cellular differentiation: are B-Raf and MAPK involved? |издание={{Нп3|Annals of the New York Academy of Sciences|Ann N Y Acad Sci|en|Annals of the New York Academy of Sciences}} |том=1059 |номер= 1 |страницы=168—173 |pmid=16382052 |doi=10.1196/annals.1339.045 |bibcode= 2005NYASA1059..168K |язык=en |тип=journal |автор=Karbowniczek M., Henske E. P. |год=2006}}
* {{статья |заглавие=RET/PTC rearrangements and BRAF mutations in thyroid tumorigenesis |издание={{Нп3|Endocrinology (journal)|Endocrinology|en|Endocrinology (journal)}} |том=148 |номер= 3 |страницы=936—941 |pmid=16946010 |doi=10.1210/en.2006-0921 |язык=en |тип=journal |автор=Ciampi R., Nikiforov Y. E. |год=2007}}
* {{статья |заглавие=Targeting BRAF in thyroid cancer |издание={{Нп3|British Journal of Cancer}} |том=96 |номер=1 |страницы=16—20 |pmid=17179987 |doi=10.1038/sj.bjc.6603520 |pmc=2360215 |язык=en |автор=Espinosa A. V., Porchia L., Ringel M. D. |год=2007 |тип=journal}}

== Примечания ==
{{примечания}}

== Ссылки ==
* [https://web.archive.org/web/20070212075356/http://www.inbi.ras.ru/ubkh/42/potekhina.pdf Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste20-подобных протеинкиназ. Е. С. Потехина, Е. С. Надеждина. Успехи биологической химии, т. 42, 2002, с. 235—223556.]

{{Внешние ссылки}}
{{Митоген-активируемые протеинкиназы}}

[[Категория:Митоген-активируемые протеинкиназы]]
[[Категория:КФ 2.7.11]]

title: BRAF

PDB: Поиск ортологов: PDBe RCSB

title: Идентификаторы

Псевдонимы: BRAF, B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase

Внешние ID: OMIM: 164757 MGI: 88190 HomoloGene: 3197 GeneCards: BRAF

Хр.:
7-я хромосома человека
6-я хромосома мыши

Bgee: | Наибольшая экспрессия в | | - buccal mucosa cell - epithelium of colon - middle temporal gyrus - sural nerve - lateral nuclear group of thalamus - left testis | | Наибольшая экспрессия в | | - tail of embryo - olfactory tubercle - medial dorsal nucleus - dorsal striatum - epithelium of lens - transitional epithelium of urinary bladder |

BioGPS: | | | | | | Дополнительные справочные данные | | | |

Молекулярная функция: - protein kinase activity - calcium ion binding - нуклеотид-связывающий - трансферазная активность - связывание с ионом металла - kinase activity - protein serine/threonine kinase activity - small GTPase binding - связывание с белками плазмы - связывание похожих белков - АТФ-связанные - MAP kinase kinase kinase activity - mitogen-activated protein kinase kinase binding - protein heterodimerization activity

Компонент клетки: - intracellular membrane-bounded organelle - мембрана - клеточное ядро - внутренний компонент клетки - цитоплазма - цитозоль - клеточная мембрана - митохондрия - neuron projection - cell body

Биологический процесс: - cellular response to calcium ion - intracellular signal transduction - фосфорилирование - establishment of protein localization to membrane - негативная регуляция апоптоза - positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation - фосфорилация белка - морфогенез органа животных - передача сигнала - negative regulation of signal transduction - positive regulation of glucose transmembrane transport - trehalose metabolism in response to stress - MAPK cascade - positive regulation of gene expression - дифференцировка клеток - positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade - myeloid progenitor cell differentiation - визуальное обучение - negative regulation of fibroblast migration - развитие щитовидной железы - somatic stem cell population maintenance - regulation of cell population proliferation - CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation - positive T cell selection - CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment - response to peptide hormone - negative regulation of neuron apoptotic process - regulation of T cell differentiation - alpha-beta T cell differentiation - thymus development - regulation of axon regeneration - positive regulation of axon regeneration - positive regulation of axonogenesis - T cell receptor signaling pathway - protein heterooligomerization - positive regulation of stress fiber assembly - response to cAMP - долговременная потенциация - head morphogenesis - face development - positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading - cellular response to nerve growth factor stimulus - negative regulation of synaptic vesicle exocytosis - negative regulation of endothelial cell apoptotic process

Вид: Человек · Мышь

Поиск по PubMed: Искать · Искать

Смотреть (человек): Смотреть (мышь)

title: Человек

Человек: Мышь (ортолог)


text:
# Герб Егорьевска
Герб Егорьевска, наравне с флагом является символом города Егорьевска.

## Описание и обоснование символики
Геральдическое описание (блазон) гласит:
В червлёном поле рука, одетая в лазурь, выходящая вверху слева из серебряного облака и поражающая золотым турнирным копьем в пасть золотого обращённого и обернувшегося крылатого змея.
Обоснование символики:
За основу современного герба Егорьевского района взят исторический герб города, утвержденный 29 марта 1778 года, гласящий:
В красном поле, выходящею из облак, рукою Святого Великомученика Георгия, пронзенный змий.
Верхняя часть герба несла чисто территориальное значение принадлежности города Егорьевска и Егорьевского района к Рязанской губернии, что не соответствует современному административно-территориальному делению России. Поэтому оставлена только нижняя часть герба, которая говорит о названии города (района) - Егорьевск (в русском языке имена Георгий и Егор имеют одно значение).
Красный цвет поля созвучен сказанию о героическом подвиге Святого Великомученика Георгия и дополняет содержание герба.
В основе герба города языком аллегорического образа Святого Великомученика Георгия, как бы покровителя города, совместно с геральдическими символами гармонично отражены история названия города.
Золото — символ богатства, стабильности, уважения, интеллекта. Серебро — символ чистоты, совершенства, мира и взаимопонимания. Червленый (красный) цвет — символ мужества, труда, силы, красоты и праздника.
Утвержден решением Совета депутатов городского поселения Егорьевск от 28.04.2011 № 28/4. Внесен в Государственный геральдический регистр Российской Федерации под № 6878.

## История
Исторический герб Егорьевска 1779 года является полугласным (не гласным, поскольку изображён не сам Св. Георгий, а его рука). Описание которого гласит:
Въ 1-й части щита, въ золотомъ полѣ, часть изъ герба Рязанскаго: серебряной мечъ и ножны, положенные на крестъ, надъ ними зеленая шапка, какова на Князѣ въ Намѣстническомъ гербѣ. Во 2-й части щита, въ красномъ полѣ, выходящею изъ облакъ, рукою Святаго Великомученика Георгія, пронзенный змій.
Восстановление исторического герба с выходящей из облаков рукою Святого Великомученика Георгия (Егория), пронзающей копьем змия, говорящего о названии города, с учётом современного административно-территориального деления символизирует преемственность поколений, неразрывность традиций; показывает бережное отношение местных жителей к своему прошлому и культурному наследию.
Законом Московской области от 26 октября 2015 года № 177/2015-ОЗ все муниципальные образования Егорьевского муниципального района — включая городское поселение Егорьевск — были преобразованы путём их объединения в городской округ Егорьевск.

wikiname: ruwiki

title: Герб Егорьевска

in_language: ru

wikitext:
{{Карточка герба
|наименование     = Герб Егорьевска
|изображение      =Coat_of_Arms_of_Yegorievsk_(Moscow_oblast).png
|размер изображения     = 150px
|средний          =
|средний_ширина   =
|средний_подпись  =
|малый            =
|малый_ширина     =
|малый_подпись    =
|носитель         =
|утверждён        =[[28 апреля]] [[2011]]
|нашлемник        =
|шлем             =
|корона           =
|щит              = Французский четырёхугольный с заострённым основанием
|щитодержатели    =
|основание        =
|девиз            =
|ордена           =
|прочие элементы  =
* Образ [[Георгий Победоносец|Георгия Победоносца]],
поражающего [[Змей (мифология)|Змия]].
|ранние версии    =
|использование    =
|ГГР       = 6878
|идея = реконструкция герба
[[Мочёнов, Константин Фёдорович|К. Ф. Мочёнов]],
 М. Медведев
|доработка =
|художник = О. Афанасьева
|дизайн = О. Афанасьева
|символика = К. Переходенко
}}

'''Герб Егорьевска''', наравне с [[Флаг городского поселения Егорьевск|флагом]] является символом [[город]]а [[Егорьевск]]а.

== Описание и обоснование символики ==
Геральдическое описание ([[блазон]]) гласит<ref>{{Cite web |url=https://geraldika.ru/s/1537 |title=Герб города Егорьевск {{!}} Геральдика.ру |access-date=2020-12-21 |archive-date=2021-05-07 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210507104631/https://geraldika.ru/s/1537 |url-status=live }}</ref>:
{{цитата|В червлёном поле рука, одетая в лазурь, выходящая вверху слева из серебряного облака и поражающая золотым турнирным копьем в пасть золотого обращённого и обернувшегося крылатого змея.}}

Обоснование символики:
За основу современного герба Егорьевского района взят исторический герб города, утвержденный 29 марта 1778 года, гласящий:
{{цитата|В красном поле, выходящею из облак, рукою Святого Великомученика Георгия, пронзенный змий.}}
Верхняя часть герба несла чисто территориальное значение принадлежности города Егорьевска и Егорьевского района к Рязанской губернии, что не соответствует современному административно-территориальному делению России. Поэтому оставлена только нижняя часть герба, которая говорит о названии города (района) - Егорьевск (в русском языке имена Георгий и Егор имеют одно значение).
Красный цвет поля созвучен сказанию о героическом подвиге Святого Великомученика Георгия и дополняет содержание герба.
В основе герба города языком аллегорического образа Святого Великомученика Георгия, как бы покровителя города, совместно с геральдическими символами гармонично отражены история названия города.

Золото — символ богатства, стабильности, уважения, интеллекта. Серебро — символ чистоты, совершенства, мира и взаимопонимания. Червленый (красный) цвет — символ мужества, труда, силы, красоты и праздника.

Утвержден решением Совета депутатов городского поселения Егорьевск от 28.04.2011 № 28/4. Внесен в Государственный геральдический регистр Российской Федерации под № 6878.

== История ==
[[Файл:Герб Егорьевска.jpg|left|150px|Исторический герб города]]
Исторический герб Егорьевска 1779 года является [[Полугласный герб|полугласным]] (не гласным, поскольку изображён не сам Св. Георгий, а его рука). Описание которого гласит:
{{цитата|Въ 1-й части щита, въ золотомъ полѣ, часть изъ герба Рязанскаго: серебряной мечъ и ножны, положенные на крестъ, надъ ними зеленая шапка, какова на Князѣ въ Намѣстническомъ гербѣ. Во 2-й части щита, въ красномъ полѣ, выходящею изъ облакъ, рукою Святаго Великомученика Георгія, пронзенный змій.}}

Восстановление исторического герба с выходящей из облаков рукою Святого Великомученика Георгия (Егория), пронзающей копьем змия, говорящего о названии города, с учётом современного административно-территориального деления символизирует преемственность поколений, неразрывность традиций; показывает бережное отношение местных жителей к своему прошлому и культурному наследию.

Законом Московской области от 26 октября 2015 года № 177/2015-ОЗ все муниципальные образования Егорьевского муниципального района — включая городское поселение Егорьевск — были преобразованы путём их объединения в городской округ Егорьевск.

== Примечания ==
{{примечания}}

== Ссылки ==
* [https://web.archive.org/web/20170823204242/http://goregor.aismo.ru/decisions/581.html Администрация Городского поселения Егорьевск Егорьевского муниципального района Московской области]
* [http://www.heraldik.ru/gerbs/egorevsk.htm Описание герба: Егорьевск] {{Wayback|url=http://www.heraldik.ru/gerbs/egorevsk.htm |date=20140424233924 }}

{{Гербы Московской области}}

[[Категория:Гербы городов России|Егорьевск]]
[[Категория:Егорьевск|Герб]]
[[Категория:Гербы с изображением Георгия Победоносца]]

title: Детали

Утверждён: 28 апреля 2011

Прочие элементы: - Образ Георгия Победоносца, · поражающего Змия.

title: Авторский коллектив

Идея герба: реконструкция герба · К. Ф. Мочёнов, · М. Медведев

Художник: О. Афанасьева

Компьютерный · дизайн: О. Афанасьева

Обоснование · символики: К. Переходенко


text:
# Ховард, Рейчел
Ре́йчел Хо́вард (англ. Rachel Howard; род. 1969, Изингтон, Дарем, Великобритания, живёт и работает в Лондоне) — современный британский художник.

## Биография
Рейчел Ховард выросла в семье квакеров. Она окончила Голдсмитский колледж в 1992, работала ассистентом Дэмиена Херста в 1992—1996.

## Творчество
В период с 2005 по 2008 год, после потери друга, посвятила ряд работ теме самоубийства, беря материалы с сайтов судебной тематики.
На протяжении ряда лет религия была одной из постоянно возникающих тем, её «Sin Paintings» была выставлена в Нью-Йорке в Bohen Foundation.
В период с 2005 по 2009 год Ховард работала над первым своим заказом, названным «Repetition is Truth — via dolorosa». Серия основана на традиции крестного хода, но также является более широким комментарием о человеческих правах и человеческой жестокости по отношению друг к другу.
Ховард пользуется бытовой глянцевой краской, создавая напряжение между утилитарностью материала и эмоциональным состоянием, которое выражают её работы. Она использует силу гравитации, чтобы направлять потоки краски, слои которой, комбинация точности и случайности определяют ландшафт работы. На живописи Ховард нет видимых мазков, линий, которые бы несли след прикосновения руки художника.

## Персональные выставки
| - 2010 Rachel Howard, Sala Pelaires, Пальма де Майорка, Испания - 2009 Der Wald, Haunch of Venison, Цюрих - 2008 Rachel Howard: invited by Philippa van Loon, Museum van Loon, Амстердам - 2008 How to Disappear Completely, New Work by Rachel Howard, Haunch of Venison, Лондон - 2007 Fiction/Fear/Fact, Bohen Foundation, Нью-Йорк | - 2007 New Paintings, Gagosian Gallery, Лос-Анджелес - 2003 Guilty, Bohen Foundation, Нью-Йорк - 2003 Can’t Breathe Without You, Anne Faggionato, Лондон - 2002 Tightrope, Shaheen Modern and Contemporary Art, Огайо - 2001 Painting 2001, Anne Faggionato, Лондон - 1999 New Paintings, A22 Gallery, Лондон |

title: Ховард, Рейчел

wikitext:
{{однофамильцы|Ховард}}{{Художник}}

'''Ре́йчел Хо́вард''' ({{lang-en|Rachel Howard}}; род. {{ДР|||1969}}, {{iw|Изингтон|||Easington, County Durham}}, [[Дарем (графство)|Дарем]], [[Великобритания]], живёт и работает в [[Лондон]]е) — современный британский [[художник]].

== Биография ==
Рейчел Ховард выросла в семье [[квакер]]ов. Она окончила Голдсмитский колледж в [[1992]], работала ассистентом [[Херст, Дэмиен|Дэмиена Херста]] в 1992—1996.

== Творчество ==
В период с 2005 по 2008 год, после потери друга, посвятила ряд работ теме самоубийства, беря материалы с сайтов судебной тематики.

На протяжении ряда лет [[религия]] была одной из постоянно возникающих тем, её «Sin Paintings» была выставлена в [[Нью-Йорк]]е в Bohen Foundation.

В период с 2005 по 2009 год Ховард работала над первым своим заказом, названным «Repetition is Truth — via dolorosa». Серия основана на традиции [[крестный ход|крестного хода]], но также является более широким комментарием о человеческих правах и человеческой жестокости по отношению друг к другу.

Ховард пользуется бытовой глянцевой краской, создавая напряжение между утилитарностью материала и эмоциональным состоянием, которое выражают её работы. Она использует силу гравитации, чтобы направлять потоки краски, слои которой, комбинация точности и случайности определяют ландшафт работы. На живописи Ховард нет видимых мазков, линий, которые бы несли след прикосновения руки художника.

== Персональные выставки ==
{| width="100%" align="center" border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="border: 0px solid #E5FFEC; background-color: #=#E5FFEC"
|-
| valign="top" width="50%" |
* 2010 Rachel Howard, Sala Pelaires, Пальма де Майорка, Испания
* 2009 Der Wald, Haunch of Venison, Цюрих
* 2008 Rachel Howard: invited by Philippa van Loon, Museum van Loon, Амстердам
* 2008 How to Disappear Completely, New Work by Rachel Howard, Haunch of Venison, Лондон
* 2007 Fiction/Fear/Fact, Bohen Foundation, Нью-Йорк

| valign="top" width="50%" |
* 2007 New Paintings, Gagosian Gallery, Лос-Анджелес
* 2003 Guilty, Bohen Foundation, Нью-Йорк
* 2003 Can’t Breathe Without You, Anne Faggionato, Лондон
* 2002 Tightrope, Shaheen Modern and Contemporary Art, Огайо
* 2001 Painting 2001, Anne Faggionato, Лондон
* 1999 New Paintings, A22 Gallery, Лондон
|}

== Примечания ==
{{примечания}}

== Ссылки ==
* [https://web.archive.org/web/20090227094253/http://www.rachelhoward.co.uk/Rachel_Howard/Home.html Сайт Рейчел Ховард ]
* [http://www.artnet.com/artist/424522686/rachel-howard.html ArtNet]
* [https://web.archive.org/web/20090312073536/http://www.haunchofvenison.com/en/#page=home.artists.rachel_howard Галерея Haunch of Venison]
* [https://web.archive.org/web/20090327081336/http://www.gagosian.com/exhibitions/beverly-hills-2007-01-rachel-howard/ Выставка в Галерее Гагосяна, 2007]

[[Категория:Современные художники Великобритании]]
[[Категория:Художницы]]
[[Категория:Выпускники Голдсмитов]]

title: Рейчел Ховард

Место рождения: - Изингтон, Исингтон-Вилледж, Дарем, Дарем, Англия, Великобритания

Страна: - Великобритания

Род деятельности: художница

Учёба: - Голдсмитс - Sunderland High School - The Mount School (York)


text:
# Мутная (приток Нессы)
Мутная — река в России, протекает на юге Лешуконского района Архангельской области. Правый приток реки Несса.
Длина реки составляет 10 км.
Течёт по лесной болотистой местности. Генеральным направлением течения является юго-запад.

## Данные водного реестра
По данным государственного водного реестра России относится к Двинско-Печорскому бассейновому округу, водохозяйственный участок реки — Мезень от истока до водомерного поста у деревни Малонисогорская. Речной бассейн реки — Мезень.
Код объекта в государственном водном реестре — 03030000112103000048334.

title: Мутная (приток Нессы)

wikitext:
{{другие значения|Мутная}}
{{Река
 |Название                = Мутная
  |Национальное название  =
 |Изображение             =
  |Подпись изображения    =
 |Длина                   = 10
 |Площадь водосбора       =
 |Бассейн                 = Несса (приток Вашки)/Вашка (река)/Мезень (река)/Белое море
 |Расход воды             =
  |Место измерения        =
 |Исток                   = -болото
  |Местоположение истока  =
  |Высота истока          =
  |Координаты истока      = 64.5791/46.7297
 |Устье                   = Несса (приток Вашки)
  |Местоположение устья   = 30 км по правому берегу
  |Высота устья           =
  |Координаты устья       = 64.5144/46.5716
 |Уклон реки              =
 |Страна                  = Россия
  |Регион                 = Архангельская область
   |Район                 = Лешуконский район
 |Позиционная карта       = Россия Архангельская область (материковая часть)
  |Тип вывода для ПК      = 34
}}
'''Мутная'''<ref name="ГКГН" /> — река в [[Россия|России]], протекает на юге [[Лешуконский район|Лешуконского района]] [[Архангельская область|Архангельской области]]<ref name="карсер" />. Правый приток реки [[Несса (приток Вашки)|Несса]]<ref name="ГВР"/>.

Длина реки составляет 10 км<ref name="ГВР"/>.

Течёт по лесной болотистой местности. Генеральным направлением течения является юго-запад<ref name="карта" />.

== Данные водного реестра ==
По данным [[Государственный водный реестр|государственного водного реестра России]] относится к [[Двинско-Печорский бассейновый округ|Двинско-Печорскому бассейновому округу]], водохозяйственный участок реки — [[Мезень (река)|Мезень]] от истока до [[Водомерный пост|водомерного поста]] у деревни Малонисогорская. Речной бассейн реки — Мезень<ref name="ГВР"/>.

Код объекта в государственном водном реестре — 03030000112103000048334<ref name="ГВР">{{ГВР|162612|Мутная}}</ref>.

== Примечания ==
{{примечания|refs=
<ref name="карсер">{{КарСер|я}}</ref>
<ref name="карта">{{карта|Q-38-XXXV,XXXVI}}</ref>
<ref name="ГКГН">{{ГКГН|Архангельская|19.06.2018|0444714|Мутная}}</ref>
}}

{{Мезень от истока до в/п д. Малонисогорск}}

[[Категория:Притоки Вашки]]
[[Категория:Реки Лешуконского района]]

title: Характеристика

Длина: 10 км

title: Водоток

Исток: болото

Устье: Несса

• Местоположение: 30 км по правому берегу

title: Расположение

Водная система: Несса → Вашка → Мезень → Белое море

Страна: - Россия

Регион: Архангельская область

Район: Лешуконский район

Расположение: истокустье


text:
# Оловников, Алексей Матвеевич
Алексей Матвеевич Оловников (10 октября 1936, Владивосток — 6 декабря 2022, Москва) — биолог-теоретик, специалист в области биологии старения, теоретической молекулярной и клеточной биологии, ведущий научный сотрудник Института биохимической физики РАН, кандидат биологических наук, лауреат Демидовской премии (2009). Объяснил старение клеток, предсказав существование механизма, компенсирующего укорочение теломер (теломеразы) при каждом делении клетки.

## Биография
Родился 10 октября 1936 года во Владивостоке. Окончил Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова (МГУ).
Ранние работы посвящены изучению динамики иммунного ответа на полимерные антигены и механизма реакции агглютинации.

## Теория маргинотомии
Впервые гипотезу, объясняющую экспериментальные данные Леонарда Хейфлика, Оловников выдвинул в 1971 г., предложив теорию маргинотомии — отсчёта клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК на концах хромосом (теломерных участков).
Теория предполагает, что «нестарение» бактерий обусловлено кольцевой формой ДНК, а теломерные последовательности в стволовых и раковых клетках защищены благодаря постоянному — при каждом делении клетки — удлинению особым ферментом — тандем-ДНК-полимеразой (современное название — теломераза).
В последующих двух статьях (1972, 1973) в русской и англоязычной печати он подробно рассмотрел разные биологические следствия своей гипотезы, в том числе применительно к объяснению старения, канцерогенеза и иммунных реакций..
В 1998 году вывод о теломерном механизме ограничения числа делений клетки подтвердили американские исследователи-экспериментаторы, преодолевшие лимит Хейфлика путём активации теломеразы.

## Дальнейшая жизнь
Интенсивно занимался теоретической разработкой вопросов старения и индивидуального развития.
Скончался 6 декабря 2022 года.

## Отказ от теломерной теории старения
В 1992—1994 гг. — в связи с обнаружившимися затруднениями теломерной теории в объяснении некоторых аспектов старения — сформулировал гипотезу укорочения генома постмитотических клеток путём концевой недорепарации ДНК.
В дальнейшем полностью отказался от теломерной гипотезы старения (наиболее полно это отражено в двух его статьях, вышедших в журналах «Биохимия» и «Успехи геронтологии» в 2003 году) и взамен неё предложил т. н. редусомную гипотезу, предполагающую укорочение структур (принтомер и хрономер) в т. н. «латеральной ДНК».
В ряде публикаций А. М. Оловникова говорится о эпифизе как о «луносенсоре» (или «эндокринно-гравитационном луносенсоре») и о «лунафазных морфологических изменениях у мышей».
Оловников дал интервью на эту тему.
Кроме того, А. М. Оловниковым предложена (2001 год) «фонтанная гипотеза» регуляции активности генов и эффекта доминантности.
В переводе А. М. Оловникова на русском языке вышел целый ряд известных монографий и руководств — «Клеточная иммунология» Ф. М. Бернета («Мир», М., 1971), «Сравнительная иммунология» Э. Купера («Мир», М., 1980) и др.

## Выдвижение на Нобелевскую премию
В 1985 году Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн (Нобелевская премия 2009 года) выявили в клетках теломеразу, а в 1998 году при помощи теломеразы исследователям удалось «омолодить» культуру клеток.
Профессор Леонард Хейфлик утверждал в этой связи, что «проницательное предположение Оловникова получило экспериментальное подтверждение».
Бывший научный руководитель Оловникова академик Владимир Скулачёв, который вместе с другими специалистами выдвигал в 2009 году кандидатуру Оловникова на Нобелевскую премию, утверждал в этой связи в интервью РИА «Новости»:

«Это очень несправедливо, я считаю, поскольку он предсказал это явление. Общепринято в мире, что он высказал эту идею, они (лауреаты) лишь подтвердили её. Но это дело уже Нобелевского комитета, конечно».

Профессор Института молекулярной биологии РАН Егор Егоров, однако, считает, что премию заслужили американские специалисты. «Они десятилетиями занимаются этим вопросом, а Оловников ограничился одной статьей. Она была провидческая, гениальная, но одна».
Заместитель директора Института биохимической физики им. Н. М. Эммануэля РАН, где в последнее время работал Алексей Оловников, кандидат химических наук Геннадий Макаров считает: «Ситуация сложилась печальная, но предсказуемая. Такое было уже и раньше — подняли шум, однако ничем серьёзным это так и не кончилось».

title: Оловников, Алексей Матвеевич

wikitext:
{{ФИО}}
{{Учёный
| Имя = Алексей Матвеевич Оловников
| Оригинал имени =
| Изображение = Алексей Матвеевич Оловников.jpg
| Ширина =
| Описание изображения =
| дата рождения = 10.10.1936
| место рождения = {{МестоРождения|Владивосток|во Владивостоке}}, [[СССР]]
| дата смерти = 6.12.2022
| место смерти = {{МС|Москва}}, [[Россия]]
| Научная сфера = [[Биохимия]]
| Место работы = [[Институт биохимической физики имени Н. М. Эмануэля РАН]]
| Альма-матер = [[МГУ]]
| Научный руководитель = [[Скулачёв, Владимир Петрович|Владимир Скулачёв]]
| Знаменитые ученики =
| Известен как =
| Награды и премии = [[Демидовская премия|Демидовская премия РАН]]
}}
'''Алексей Матвеевич Оловников''' ([[10 октября]] [[1936 год|1936]], [[Владивосток]] — [[6 декабря]] [[2022 год|2022]], [[Москва]]) — [[биолог]]-теоретик, специалист в области биологии старения, теоретической молекулярной и клеточной биологии, ведущий научный сотрудник Института биохимической физики РАН, кандидат биологических наук, лауреат [[Демидовская премия Научного Демидовского фонда|Демидовской премии]] (2009). Объяснил старение клеток, предсказав существование механизма, компенсирующего укорочение теломер ([[теломераза|теломеразы]]) при каждом делении клетки<ref>Olovnikov AM. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon. J Theor Biol. 1973 Sep 14;41(1):181-90</ref>.

== Биография ==
Родился 10 октября 1936 года во Владивостоке. Окончил [[Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова]] (МГУ)<ref>{{Cite web |url=http://ec2-174-129-244-7.compute-1.amazonaws.com/19747021.html |title=Alexey Matveevich Olovnikov {{недоступная ссылка|число=29|месяц=08|год=2015}} |access-date=2009-10-06 |archive-date=2012-07-08 |archive-url=https://archive.today/20120708015558/http://ec2-174-129-244-7.compute-1.amazonaws.com/19747021.html |url-status=dead }}</ref>.

Ранние работы посвящены изучению динамики иммунного ответа на полимерные антигены и механизма реакции агглютинации.

== Теория маргинотомии ==
Впервые гипотезу, объясняющую экспериментальные данные [[Хейфлик, Леонард|Леонарда Хейфлика]], Оловников выдвинул в 1971 г., предложив теорию '''маргинотомии''' — отсчёта клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК на концах хромосом (теломерных участков).

Теория предполагает, что «нестарение» бактерий обусловлено кольцевой формой ДНК, а теломерные последовательности в стволовых и раковых клетках защищены благодаря постоянному — при каждом делении клетки — удлинению особым ферментом — тандем-ДНК-полимеразой (современное название — [[теломераза]])<ref>{{cite journal |last=Оловников |first=А.М. |date=1971 |title=Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов |url=https://www.researchgate.net/publication/293811225_Principle_of_marginotomy_in_the_synthesis_of_polynucleotides_at_a_template |journal=[[Доклады Академии наук|Доклады Академии наук СССР]] |volume=201 |issue=6 |pages=1496—9 |doi= |pmc= |pmid=5158754 |access-date=2021-04-30 |archive-date=2021-04-30 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210430121745/https://www.researchgate.net/publication/293811225_Principle_of_marginotomy_in_the_synthesis_of_polynucleotides_at_a_template |url-status=live }}</ref>.

В последующих двух статьях ([[1972]], [[1973]]) в русской и англоязычной печати он подробно рассмотрел разные биологические следствия своей гипотезы, в том числе применительно к объяснению старения, канцерогенеза и иммунных реакций.<ref>{{cite journal |last=Olovnikov |first=A.M. |date=1973-09-14 |title=A theory of marginotomy: The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0022519373901987 |journal=Journal of Theoretical Biology |volume=41 |issue=1 |pages=181—190 |doi=10.1016/0022-5193(73)90198-7 |pmid=4754905 |access-date=2021-04-30 |archive-date=2021-01-12 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210112075742/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0022519373901987 |url-status=live }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Егоров |first1=Е.Е. |last2=Зеленин |first2=А.В. |date=2011 |title=Погоня за клеточным бессмертием, теломеры, теломераза и мера здоровья |url=http://ontogenez.org/archive/2011/1/Egorov_2011_1.pdf |format=PDF |journal=[[Онтогенез (журнал)|Онтогенез]] |volume=42 |issue=1 |pages=62—66 |access-date=2021-04-30 |archive-date=2021-04-30 |archive-url=https://web.archive.org/web/20210430121748/http://ontogenez.org/archive/2011/1/Egorov_2011_1.pdf |url-status=live }}</ref>.

В 1998 году вывод о теломерном механизме ограничения числа делений клетки подтвердили американские исследователи-экспериментаторы, преодолевшие [[предел Хейфлика|лимит Хейфлика]] путём активации теломеразы<ref>{{cite web|date=2001-10-04|url=http://www.ng.ru/science/2001-10-04/10_table.html|title=Таблица|publisher=[[Независимая газета]]|access-date=2010-08-14|archive-url=https://web.archive.org/web/20100113023136/http://www.ng.ru/science/2001-10-04/10_table.html|archive-date=2010-01-13|url-status=live}}</ref>.

== Дальнейшая жизнь ==
Интенсивно занимался теоретической разработкой вопросов старения и индивидуального развития.

Скончался 6 декабря 2022 года<ref>{{Cite web |url=https://ru-transhumans.livejournal.com/223974.html |title=Умер Алексей Оловников |access-date=2022-12-08 |archive-date=2022-12-08 |archive-url=https://web.archive.org/web/20221208084523/https://ru-transhumans.livejournal.com/223974.html |url-status=live }}</ref>.

== Отказ от теломерной теории старения ==
В 1992—1994 гг. — в связи с обнаружившимися затруднениями теломерной теории в объяснении некоторых аспектов старения — сформулировал гипотезу укорочения генома постмитотических клеток путём концевой недорепарации ДНК.

В дальнейшем полностью отказался от теломерной гипотезы старения (наиболее полно это отражено в двух его статьях, вышедших в журналах «[[Биохимия (журнал)|Биохимия]]» и «Успехи геронтологии» в 2003 году) и взамен неё предложил т. н. редусомную гипотезу, предполагающую укорочение структур (принтомер и хрономер) в т. н. «латеральной ДНК».

В ряде публикаций А. М. Оловникова говорится о [[Шишковидное тело|эпифизе]] как о «луносенсоре»<ref>{{Cite web |url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1196/annals.1356.006/full |title=Olovnikov A. Lunasensor, infradian rhythms, telomeres, and the chronomere program of aging //Annals of the New York Academy of Sciences. — 2005. — Т. 1057. — №. 1. — С. 112—132. |access-date=2015-03-18 |archive-date=2016-03-07 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160307102229/http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1196/annals.1356.006/full |url-status=live }}</ref> (или «эндокринно-гравитационном луносенсоре») и о «лунафазных морфологических изменениях у мышей»<ref>[http://elibrary.ru/item.asp?id=22977496 Герасимов А. В., Костюченко В. П., Соловьева А. С., Оловников А. М. Шишковидная железа как эндокринно-гравитационный луносенсор: обнаружение лунафазных морфологических изменений у мышей //Биохимия. — 2014. — Т. 79. — №. 10. — С. 1316—1323.]</ref><ref>[http://elibrary.ru/item.asp?id=22977494 Gerasimov A.V., Kostyuchenko V.P., Soloveva A.S., Olovnikov A.M. Pineal gland as an endocrine gravitation lunasensor: manifestation of moon-phase dependent morphological changes in mice //Biochemistry (Moscow). — 2014. — Т. 79. — №. 10. — С. 1064—1074.]</ref>.

Оловников дал интервью на эту тему<ref>[https://expert.ru/expert/2007/21/olovnikov/?232 Луна, которая нас убивает] {{Wayback|url=https://expert.ru/expert/2007/21/olovnikov/?232 |date=20171107004311 }} «Эксперт»</ref><ref>[http://www.cbio.ru/modules/news/article.php?storyid=2823 Безумная теория старения: Луна, которая нас убивает] {{Wayback|url=http://www.cbio.ru/modules/news/article.php?storyid=2823 |date=20071024195821 }} «Коммерческая биотехнология»</ref>.

Кроме того, А. М. Оловниковым предложена (2001 год) «фонтанная гипотеза» регуляции активности генов и эффекта доминантности.

В переводе А. М. Оловникова на русском языке вышел целый ряд известных монографий и руководств — «Клеточная иммунология» Ф. М. Бернета («Мир», М., 1971), «Сравнительная иммунология» Э. Купера («Мир», М., 1980) и др.

== Выдвижение на Нобелевскую премию ==
В 1985 году [[Грейдер, Кэрол|Кэрол Грейдер]] и [[Блэкбёрн, Элизабет|Элизабет Блэкберн]] (Нобелевская премия 2009 года) выявили в клетках теломеразу, а в 1998 году при помощи теломеразы исследователям удалось «омолодить» культуру клеток.

Профессор [[Хейфлик, Леонард|Леонард Хейфлик]] утверждал в этой связи, что «проницательное предположение Оловникова получило экспериментальное подтверждение»<ref>{{Cite web |url=http://gerontology-explorer.narod.ru/5a911fce-7453-4818-8cd6-7425c6783af1.html |title=Способы продления жизни < Внедрение гена «теломеразы» в клетки < Создание теломеразной теории |access-date=2009-10-06 |archive-date=2009-10-09 |archive-url=https://web.archive.org/web/20091009131544/http://gerontology-explorer.narod.ru/5a911fce-7453-4818-8cd6-7425c6783af1.html |url-status=live }}</ref>.

Бывший научный руководитель Оловникова академик [[Скулачёв, Владимир Петрович|Владимир Скулачёв]], который вместе с другими специалистами выдвигал в 2009 году кандидатуру Оловникова на Нобелевскую премию, утверждал в этой связи в интервью РИА «Новости»:

{{Начало цитаты}}
«Это очень несправедливо, я считаю, поскольку он предсказал это явление. Общепринято в мире, что он высказал эту идею, они (лауреаты) лишь подтвердили её. Но это дело уже Нобелевского комитета, конечно»<ref name="upmonitor">{{Cite web |url=http://www.upmonitor.ru/news//776969a/ |title=Советский биолог, предсказавший «нобелевское» открытие в области медицины, сам остался без премии<!-- Заголовок добавлен ботом --> |access-date=2009-10-06 |archive-date=2015-07-24 |archive-url=https://web.archive.org/web/20150724080620/http://www.upmonitor.ru/news//776969a/ |url-status=live }}</ref>.
{{Конец цитаты}}

Профессор [[Институт молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН|Института молекулярной биологии РАН]] [[Егоров, Егор Евгеньевич|Егор Егоров]], однако, считает, что премию заслужили американские специалисты. «Они десятилетиями занимаются этим вопросом, а Оловников ограничился одной статьей. Она была провидческая, гениальная, но одна»<ref name="upmonitor"/>.

Заместитель директора Института биохимической физики им. Н. М. Эммануэля РАН, где в последнее время работал Алексей Оловников, кандидат химических наук Геннадий Макаров считает: «Ситуация сложилась печальная, но предсказуемая. Такое было уже и раньше — подняли шум, однако ничем серьёзным это так и не кончилось»<ref>http://turin.gazeta.ru/science/2009/10/05_a_3269774.shtml{{Недоступная ссылка|date=Апрель 2020 |bot=InternetArchiveBot }}</ref>.

== Библиография ==
* [https://web.archive.org/web/20120512143959/http://www.chronos.msu.ru/RREPORTS/olovnikov_pervoprichina.pdf Первопричина старения заключена в укорочении редумер — перихромосомных линейных молекул ДНК, а вовсе не теломер — «линеек» биологического времени] // На пути к пониманию феномена времени: конструкции времени в естествознании. Часть 3. Методология. Физика. Биология. Математика. Теория систем / Под ред. [[Левич, Александр Петрович|А. П. Левича]].— М.: Прогресс-Традиция, 2009.— С.339-366 (PDF-файл, 110 Кб) (обновлено на сайте 15.04.2009)
* [https://web.archive.org/web/20090208235628/http://www.chronos.msu.ru/journal/archive/2005/02/index.html#294 «Первопричина старения заключена в укорочении редумер — перихромосомных линейных молекул ДНК — „линеек“ биологического времени, а вовсе не теломер»]. //Журнал «Феномен и ноумен времени». Том 2 (вып. 2), 2005.― С. 294—316
* [https://web.archive.org/web/20120329060302/http://www.chronos.msu.ru/RREPORTS/olovnikov_redusomnaya.pdf Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии] (PDF-файл, 231 Кб)
* Оловников A.M. //Вестник АМН СССР. 1972. Т. 12. С. 85-87.

== Примечания ==
{{примечания}}

{{ВС}}

[[Категория:Биохимики России]]
[[Категория:Биохимики СССР]]
[[Категория:Выпускники МГУ]]
[[Категория:Биогеронтологи]]
[[Категория:Геронтологи СССР]]
[[Категория:Геронтологи России]]
[[Категория:Почётные члены Московского общества испытателей природы (после 1917 года)]]

title: Алексей Матвеевич Оловников

Дата рождения: 10 октября 1936

Место рождения: Владивосток, СССР

Дата смерти: 6 декабря 2022 (86 лет)

Место смерти: Москва, Россия

Страна: - СССР - Россия

Род деятельности: биолог

Научная сфера: Биохимия

Альма-матер: МГУ

Научный руководитель: Владимир Скулачёв

Награды и премии: Демидовская премия РАН