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# Tofacitinib
Tofacitinib (Handelsname: Xeljanz; Hersteller: Pfizer Pharma GmbH) ist ein synthetischer Arzneistoff aus der Gruppe der Januskinasen (JAK)-Inhibitoren. Es wird als Citratsalz verwendet. Es wird bei chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen angewendet.
Die Zulassung erfolgte erstmals 2012 für Rheumatoide Arthritis in den USA. Die Erstzulassung durch die EMA verzögerte sich bis in das Jahr 2017, da das Risiko-Nutzen-Verhältnis als nicht überzeugend galt. Seit 2019 erschienen mehrere Rote-Hand-Briefe sowie eine neue Risikobewertung im Umgang mit dem Arzneimittel. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa und 2021 für Juvenile Idiopathische Arthritis und Ankylosierende Spondylitis.

## Substanzklasse
Tofacitinib gehört zu den Tyrosinkinasehemmern. Zu den Bestandteilen von Tofacitinib gehört als Analogie zu Adenosintriphosphat (ATP) Pyrrolopyrimidin, welches ein Bestandteil aller JAK-Inhibitoren ist. Ebenfalls in allen JAK-Inhibitoren befindet sich eine Nitril-Gruppe. Zudem befinden sich eine Carbonylgruppe und zwei tertiäre Amine in dem Molekül. Diese Gruppen sind alle polar mit einem δ+ Kohlenstoff-Atom. Neben der Molekülstruktur, -form, -größe und stereochemischen Eigenschaften, sind auch die Lage der funktionellen Gruppen und ihre Elektronenverteilung entscheidend für die Bindungsselektivität an den JAKs. Das Citrat dient als biochemischer Puffer und wird somit oft bei basischen Arzneimitteln verwendet. Zudem unterstützt es die Löslichkeit in Wasser bzw. in menschlichem Blut erheblich und somit auch die biologische Verfügbarkeit.

## Synthesen
(Quelle: )
Für Tofacitinib sind zwei Syntheserouten unterschiedlicher Anwendung bekannt. Erstere wurde in der Forschungsphase für die Herstellung von Mengen im Labormaßstab entwickelt. Daraufhin folgte unter Optimierung der Materialkosten, Reaktionszeiten und Ausbeuten die für industrielle Maßstäbe angepasste Route.

### Laborsynthese
Im ersten Schritt erfolgt eine Aza-Cycloaddition von Isopren [1] mit Benzylammoniumchlorid [2] in Methanol. Das entstandene Tetrahydropyridinderivat [3] wird mittels Hydroborierung hydroxyliert und anschließend als Tosylat aus Aceton gefällt.
Das Tosylat der Trans-Verbindung [4] wird mittels Parikh-Doering Oxidation zum entsprechenden Keton [5] oxidiert. Dieses wird durch reduktive Aminierung zunächst in einem 10:1 cis:trans Verhältnis zu einem sekundären Amin [6] reduziert. Anschließend wird das Gleichgewicht dieses Verhältnisses mittels Bildung des Dihydrochlorids zu 50:1 auf Seiten des Cis-Produkts verschoben.
Das Cis-Produkt [6] liegt allerdings als Racemat vor. Zur Racematspaltung wird enantiomerenreines (+) -Phencyphos [7] verwendet. Hierdurch kann das 3R, 4R – Produkt [8] isoliert werden.
Nun wird das enantiomerenreine Zwischenprodukt [8] mit einem chlorierten Pyrolopyrimidin Derivat [9] unter nucleophiler aromatischer Substitution in tert-Butanol gekoppelt.
Das entstandene Produkt [10] wird unter katalysierter Hydrogenolyse in Ethanol debenzyliert [11] und in gleicher Lösung anschließend durch Aminolyse mit dem Succinimid-Derivat [12] zum entsprechenden tertiären Amin umgesetzt. Darauffolgend wird durch Umsetzung mit Zitronensäure in Aceton aus der freien Base das für die Pharmazie relevante Zitrat gebildet [13] und N-Hydroxysuccinimid abgespalten.

### Industrielle Synthese
Die industriell angepasste Route beginnt mit der Herstellung von [8]. Hierzu wird 3-Amino-4-methylpyridin [14] mit Dimethyldicarbonat unter Aminolyse umgesetzt. Der gebildete Ester [15] wird unter Ruthenium katalysierter Hydrierung in Methanol am Pyridinring gesättigt. Hierbei bildet sich ein 50:1 Überschuss des Cis-Produkts [16]. Nun wird das Zwischenprodukt unter reduktiver Aminierung benzyliert und nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches als Hydrochlorid [17] gefällt.
Das entstandene Racemat [17] wird mit Dibenzoyl-L-Weinsäure gespalten und das 3R, 4R Enantiomer [18] isoliert. Anschließend erfolgt eine Methylierung sowie folgende Reduzierung mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei die Estergruppe abgespalten wird und [8] als Hydrochlorid entsteht.
Nachdem [8] gebildet wurde, muss für den folgenden Schritt der SnAr das zweite Edukt gebildet werden. Hierbei erfolgte ein Optimierungsschritt durch zusätzliche Chlorierung von [9], was für eine geringere Elektronendichte des Rings und somit eine starke Beschleunigung der Umsetzung sorgt. Dies wird in einer Zweischrittsynthese bewerkstelligt. Zunächst wird 6-Aminouracil [19] mit Chloracetaldehyd unter Aldoladdition und folgender Cyclisierung durch Aldolkondensation umgesetzt. Das entstandene Diol [20] wird durch Deoxychlorierung mit Phosphorylchlorid zum Dichlorid [21] umgesetzt.
Die nächsten Schritte erfolgen größtenteils analog zur Laborsynthese. [8] wird mit dem nun bezüglich SnAr aktiveren Edukt [21] umgesetzt, wobei eine beinahe mit [10] identische Zwischenstufe entsteht, allerdings mit einem zusätzlichen Chlor [22].
Es erfolgt eine erneute Hydrogenolyse von [22] unter Abspaltung des Benzyls, gefolgt von einer nun notwendigen sauren Hydrolyse zur Abspaltung des zusätzlichen Chlors. Hierbei entsteht [11] als Dihydrochlorid. Dieses wird neutralisiert, mit 1-Butanol aus der Reaktionsmischung extrahiert und anschließend unter azeotropischer Destillation getrocknet.
Auch der letzte Schritt erfolgt analog zur Laborsynthese durch Aminolyse von [11], allerdings mit zwei Unterschieden. Anstatt eines Succinimids erfolgt die Umsetzung mit Ethylcyanoacetat und es wird zur Katalyse der Reaktion DBU hinzugegeben. Die Umsetzung zum Zitrat [13] erfolgt identisch.
Die Katalyse des letzten Schritts durch DBU wurde experimentell beobachtet und die nächste Abbildung stellt die vermutete mechanistische Theorie dahinter dar. Es wird angenommen, dass DBU einen nucleophilen Angriff an der Carbonylgruppe des Ethylcyanoacetats eingeht und Ethanolat als Abgangsgruppe [11] am sekundären Amin des Piperidins deprotoniert und somit die Aminolyse beschleunigt.

## Pharmakologische Wirkungsweise

### Januskinasen
Januskinasen (JAK) gehören zu den Tyrosinkinasen (TYK), die zur Familie der Proteinkinasen gehören. Sie liegen als Dimer vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Signalwegen in der Zelle, da sie an der Signalübertragung von Zytokinen, Hormonen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind. Diese aktivieren das Immunsystem, sodass bei dem Einsatz von Tofacitinib Entzündungsreaktionen im Körper reduziert werden können. Tofacitinib wird zu den Alpha-JAK-Inhibitoren gezählt, da diese eine breite Bindungsselektivität aufweisen und gleiche strukturelle Eigenschaften besitzen.
Es gibt vier verschiedene Arten von Januskinasen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, die sich in ihren spezifischen Funktionen unterscheiden und in verschiedenen Zellen agieren.
|       | Funktion                                                                                |
| JAK 1 | Signalweiterleitung von entzündungsfördernden Zytokinen und Regulation der Immunantwort Zytokine: IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-I Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, verschiedenen Gewebetypen (z. B. Epithelzellen) |
| JAK 2 | Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die mit der Regulation der Blutbildung in Verbindung stehen Zytokine: IL-3, Erythropoetin, Thrombopoetin, GH (Wachstumshormon) Aktiv in: Hämatopoetische Stammzellen, Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten                     |
| JAK 3 | Signalweiterleitung zur Entwicklung und Funktion von T-Zellen und natürlichen Killerzellen Zytokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Aktiv in: T-Zellen (besonders häufig), natürliche Killerzellen, natürliche T-Killerzellen, Lymphozyten                                  |
| TYK 2 | Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die der Regulation des Immunsystems und der Immunantwort dienen Zytokine: IL-12, IL-23, IL-10, IFN-α, IFN-β Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen                                                      |

Tofacitinib ist spezifisch für JAK3 und JAK1 und im geringeren Maße bei JAK2 sowie kaum bei TYK2 aktiv. Bisher wurden folgende Hemmung von Zytokinen beobachtet: IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, FN-α und IFN-β.

### JAK-STAT-Signalweg
Der JAK-STAT-Signalweg beschreibt die Signaltransmission eines extrazellulär bindenden Liganden an einen Januskinasen-assoziierten Rezeptor zur Aktivierung der Expression bestimmter Gene, die zur Proliferation, Differenzierung oder Apoptose von Zellen beitragen und hauptsächlich proinflammatorische, immunmodulatorische, hämatopoetische oder antiproliferative Effekte bewirken.
Die Januskinasen werden durch die Bindung eines Liganden an den Rezeptor, unter Änderung der Konformation und Dimerisierung, aktiviert. Dies geschieht durch Autophosphorylierung der JAK. Die JAK phosphorylieren anschließend die Tyrosinreste, wodurch Marker-Stellen an den Rezeptoren entstehen. Diese werden von den STAT-Transkriptionsfaktoren erkannt und führt zur Bindung und darauffolgender Phosphorylierung der STATs. Dadurch werden STAT-Dimere gebildet, die in den Zellkern translozieren können. STAT steht für die „signal transducers and activators of transcription“ und sie gehören zu den Transkriptionsfaktoren. Es gibt hiervon sieben verschiedene Unterarten. Dort binden sie an bestimmten DNS-Sequenzen in der Nähe des Zielgens, welches exprimiert werden soll.
Januskinase-Inhibitoren ist es möglich den zuvor beschrieben Signalweg zu unterbinden, indem sie die Aktivität der JAK blockieren. Der Ligand kann in Anwesenheit eines JAK-Inhibitors wie Tofacitinib weiterhin an den Rezeptor binden, jedoch wird die restliche Abfolge der Signalweiterleitung gehemmt, indem sie an den JAKs binden und ihre katalytischen Funktionen (Phosphorylierung) unterbunden werden. Daraufhin bleiben die STATs inaktiv und es werden folglich keine Zielgene exprimiert.

### Metabolisierung
Tofacitinib wird zu 70 % über die Leber abgebaut. Dies geschieht hauptsächlich über das Leberenzym CYP3A4 sowie im geringen Maße über CYP2C19. Die restlichen 30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

## Anwendungsbereiche
Tofacitinib ist der erste in der EU zugelassene Wirkstoff der als Januskinase-Inhibitor in der Medizin zur Anwendung kommt. Es handelt sich um ein Immunsuppressivum. Er wird zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Tofacitinib wird als Citratsalz im Medikament angewendet.
Es wird unter dem Namen Xeljanz® durch die amerikanische Firma Pfizer Inc. in Verkehr gebracht.
Das Präparat ist in folgenden Dosierungen erhältlich:
- 5 mg Filmtabletten
- 10 mg Filmtabletten
- 11 mg Retardtabletten
- 1 mg/mL Lösung zum Einnehmen

Xeljanz® wurde 2012 erstmalig für Rheumatoide Arthritis (RA) in den USA zugelassen. Die Zulassung in der EU durch die European Medicines Agency zögerte sich bis ins Jahr 2017 hinaus, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht überzeugend war. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für Psoriasis-Arthritis (PA) und Colitis Ulcerosa (CU) und 2021 für Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) und Ankylosierende Spondylitis (AS).
Das Präparat hat eine orale Bioverfügbarkeit von 74 % sowie eine Halbwertszeit von drei Stunden.
Die Häufigkeit der Einnahme sowie die Dosierung richtet sich nach Krankheitsbild und Patientendaten.

### Nebenwirkungen
Tofacitinib weist ein breites Nebenwirkungsprofil auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Infektionen der oberen Atemwege und Gelenkschmerzen. Da es sich um ein Immunsuppressivum handelt, sind gravierendere Infektionen wie Pneumonie, Gürtelrose, Harnwegsinfektionen oder Darmwegsinfektionen nicht auszuschließen.
Aufgrund neuer Erkenntnisse erschienen in den Jahren 2019, 2020 und 2021 Rote-Hand-Briefe, die die neuen Arzneimittelrisiken beschreiben. Daraufhin wurde die Anwendung für Patienten beschränkt. In den frühen Ereignissen in einer Langzeitstudie mit über 4000 Patienten wurde eine dosisabhängige erhöhte Gefahr für Blutgerinnsel in der Lunge sowie Todesfälle festgestellt. Die Patienten erhielten dabei zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, was zu einer Dosisbegrenzung auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte. Des Weiteren wurde bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Gefahr für schwerwiegende Infektionen festgestellt. Zuletzt wurde über ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, außerdem für Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, wie Lungenkrebs, Leukämie oder Lymphome berichtet. Deshalb ist auch für ältere Patienten eine Dosisanpassung erforderlich.
Bei schwerwiegenden Infektionen ist die Behandlung mit Xeljanz® zu unterbrechen.
Außerdem sollte bei Beginn der Einnahme in den ersten Monaten regelmäßig das Blutbild analysiert werden, da es zur Abnahme von Lymphozyten, Neutrophilen und Hämoglobin im Blut kommen kann. Außerdem müssen Patienten auf eine latente oder aktive Tuberkulose untersucht werden, da eine Tuberkuloseinfektion reaktiviert werden könnte. Das Gleiche trifft auf eine mögliche Reaktivierung von Herpesviren zu.
Patienten, die bestimmte Antimykotika einnehmen, wie Fluconazol oder Ketoconazol, müssen die Einnahmedosis verringern, da Tofacitinib die abbauenden Enzyme dieser und weiterer Präparate stark hemmt. Eine Verringerung der Dosis oder ein Ausschluss der Einnahme ist bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion erforderlich.
Xeljanz® sollte nicht mit bestimmten Biologika und anderen starken Immunsuppressiva gleichzeitig angewendet werden, da eine erhöhte Gefahr für gravierendere Infektionsreaktionen besteht. Zwar ist Tofacitinib auch gemeinsam mit Methotrexat zur Anwendung bei Rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis zugelassen, jedoch wurden innerhalb klinischer Studien darunter häufiger Nebenwirkungen verzeichnet als bei einer Tofacitinib-Monotherapie.
Tofacitinib sollte nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der Einnahme und nach dem Absetzen des Medikaments weitere vier Wochen verhüten.

## COVID-19
Im Verlauf der Corona-Pandemie wurde mit Hilfe von JAK-Inhibitoren in verschiedenen Studien eine Besserung der Symptome einer Pneumonie und der Sicherheit von JAK-Inhibitoren bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 getestet.
Schwere Verläufe von COVID-19 bringen eine starke Immunantwort hervor durch IL-6, TNF-α und weitere Zytokine, weshalb man dies auch als „Zytokinsturm“ bezeichnet. Tofacitinib wurde als Therapiemöglichkeit in Betracht bezogen, da es unter anderem IL-6 indirekt unterdrückt. Dieses Interleukin fördert die Produktion bestimmter T-Zellen, die zum akuten Atemnotsyndrom beitragen. Somit erhoffte man sich im Vorhinein eine Verbesserung entzündlich entstehender Lungenerkrankungen.
2020 wurde an 15 verschiedenen Standorten in Brasilien mit 289 Patienten eine 28-tägige placebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie durchgeführt, bei der die Patienten entweder zweimal täglich für vierzehn Tage bzw. bis zur Entlassung 10 mg Tofacitinib oder ein Placebo erhielten. Keiner der Patienten wurde zudem beatmet. Während des Aufenthaltes in einer der Krankenhäuser nahmen 89,3 % der Patienten Glucocorticoide sowie 77,9 % ein prophylaktisches und 20,8 % ein therapeutisches Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung. Außerdem erhielten 20 Patienten jeder Gruppe das Virostatikum Oseltamivir.
Die Studienergebnisse berichten von einer Reduktion der Inzidenz von Atemversagen mit 18,1 % im Vergleich zu 29,0 % in der Placebo-Gruppe sowie einer Risikoreduktion zu Versterben mit 2,8 % im Vergleich zu 5,5 % in der Placebo-Gruppe. Diese Studie wurde von Pfizer Inc. unterstützt.

## Toxizität
Tofacitinib besitzt kein phototoxisches Potential.
Die Tests an Ratten führten zu dem Ergebnis, dass die oral eingenommene minimale Einmaldosis von 500 mg/kg zum Tod führt und die Einnahme von 100 mg/kg/d zu Teratogenität. Bei Hasen tritt schon bei einer Dosis von 30 mg/kg/d Teratogenität auf. Zu einer niedrigen Welpenzahl und deren geringeren Überlebenschance kommt es bei Hunden bei oraler Einnahme von 50 mg/kg/d. Nichtmenschliche Primaten haben nach einer oralen Einnahme von maximal 40 mg/kg eine asymptotische Wirkung erfahren.

title: Tofacitinib

wikitext:
{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel      = [[Datei:Tofacitinib Structural Formula V1.svg|250px|Strukturformel von Tofacitinib]]
| Suchfunktion        = C16H20N6O
| Andere Namen        = * (3''R'',4''R'')-4-Methyl-3-(methyl-7''H''-pyrrol[2,3-''d'']pyrimidin-4-ylamino)-β-oxo-1-piperidinpropannitril
* 3-[(3''R'',4''R'')-4-Methyl-3-[methyl-(7''H''-pyrrol[2,3-''d'']pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropannitril
* Xeljanz®
| Summenformel        = * C16H20N6O (Tofacitinib)
* C22H28N6O8 (Citrat)
| CAS                 = * {{CASRN|477600-75-2}} (Tofacitinib)
* {{CASRN|540737-29-9|Q27139435}} (Citrat)
| EG-Nummer           = 689-145-4
| ECHA-ID             = 100.215.928
| PubChem             = 9926791
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| DrugBank            = DB08895
| ATC-Code            = {{ATC|L04|AA29}}
| Wirkstoffgruppe     = Januskinase-Inhibitor
| Beschreibung        =
| Molare Masse        = * 312,377 g·[[mol]]−1 (Tofacitinib)
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| Aggregat            = fest (Citrat)<ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|sigma|PZ0017|Name=Tofacitinib citrate, ≥98% (HPLC)|Abruf=2019-05-01}}</ref>
| Dichte              =
| Schmelzpunkt        = 253 °C<ref>{{Literatur |Autor=Rania T. Malatani, Sana Bilal, Asif Mahmood, Rai Muhammad Sarfraz, Nadiah Zafar, Hira Ijaz, Umaira Rehman, Shehla Akbar, Hala M. Alkhalidi, Heba A. Gad |Titel=Development of Tofacitinib Loaded pH-Responsive Chitosan/Mucin Based Hydrogel Microparticles: In-Vitro Characterization and Toxicological Screening |Sammelwerk=Gels |Band=9 |Nummer=3 |Datum=2023 |Seiten=187 |Online=[https://www.mdpi.com/2310-2861/9/3/187 mdpi.com] |DOI=10.3390/gels9030187}}</ref>
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| Löslichkeit         = löslich in [[Dimethylformamid|DMF]] (5 g/l) und [[DMSO]] (10 g/l)<ref name="caymanchem.com" />
| Quelle GHS-Kz       = <ref name="caymanchem.com">Cayman Chemical: [https://www.caymanchem.com/product/11598 Tofacitinib (citrate) (CP 690,550, CAS Number: 540737-29-9)| Cayman Chemical], abgerufen am 28. Juli 2023</ref>
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| Quelle P            = <ref name="caymanchem.com" />
| ToxDaten            =
}}{{Belege fehlen|Der Artikel ist weitgehend unbelegt, außerhalb des Abschnitts zur Synthese haben nur wenige Angaben einen EN.}}'''Tofacitinib''' (Handelsname: ''Xeljanz''; Hersteller: [[Pfizer|Pfizer Pharma GmbH]]) ist ein synthetischer [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Januskinasen#Januskinasen-Inhibitoren|Januskinasen (JAK)-Inhibitoren]]. Es wird als [[Citrate|Citratsalz]] verwendet.<ref>{{Substanzinfo|Name=Tofacitinib-Citrat |CAS=540737-29-9 |EG-Nummer=638-826-4 |ECHA-ID=100.166.451 |ZVG= |PubChem=10174505 |ChemSpider=8350010 |Wikidata=Q27139435 }}</ref> Es wird bei chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen angewendet.

Die Zulassung erfolgte erstmals 2012 für [[Rheumatoide Arthritis]] in den USA. Die Erstzulassung durch die [[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]] verzögerte sich bis in das Jahr 2017, da das Risiko-Nutzen-Verhältnis als nicht überzeugend galt. Seit 2019 erschienen mehrere Rote-Hand-Briefe<ref>{{Internetquelle |autor=Pfizer Pharma GmbH |url=https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2019/rhb-xeljanz.html |titel=Rote-Hand-Brief zu Xeljanz® (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko von Lungenembolie und Mortalität bei Patienten mit rheumatoider Arthritis |hrsg=BfArM |datum=2019-03-20 |sprache=de |abruf=2023-07-17}}</ref><ref>{{Internetquelle |autor=Pfizer Pharma GmbH |url=https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2020/rhb-xeljanz.pdf?__blob=publicationFile |titel=Rote-Hand-Brief zu Xeljanz® (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse und erhöhtes Risiko für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen |hrsg=BfArM |datum=2020-03-20 |format=PDF |sprache=de |abruf=2023-07-17}}</ref><ref>{{Internetquelle |autor=Pfizer Pharma GmbH |url=https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2021/rhb-xeljanz.pdf?__blob=publicationFile |titel=Rote-Hand-Brief zu ▼Xeljanz (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren |hrsg=BfArM |datum=2021-03-24 |format=PDF |sprache=de |abruf=2023-07-17}}</ref> sowie eine neue Risikobewertung im Umgang mit dem Arzneimittel. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für [[Psoriasisarthritis|Psoriasis-Arthritis]] und [[Colitis ulcerosa]] und 2021 für [[Juvenile idiopathische Arthritis|Juvenile Idiopathische Arthritis]] und [[Spondylitis ankylosans|Ankylosierende Spondylitis]].

== Substanzklasse ==
Tofacitinib gehört zu den [[Tyrosinkinasen|Tyrosinkinase]]<nowiki />hemmern. Zu den Bestandteilen von Tofacitinib gehört als Analogie zu [[Adenosintriphosphat]] (ATP) Pyrrolopyrimidin, welches ein Bestandteil aller JAK-Inhibitoren ist. Ebenfalls in allen JAK-Inhibitoren befindet sich eine Nitril-Gruppe. Zudem befinden sich eine Carbonylgruppe und zwei tertiäre Amine in dem Molekül. Diese Gruppen sind alle polar mit einem δ+ Kohlenstoff-Atom. Neben der Molekülstruktur, -form, -größe und stereochemischen Eigenschaften, sind auch die Lage der funktionellen Gruppen und ihre Elektronenverteilung entscheidend für die Bindungsselektivität an den JAKs. Das Citrat dient als biochemischer [[Puffer (Chemie)|Puffer]] und wird somit oft bei basischen Arzneimitteln verwendet. Zudem unterstützt es die Löslichkeit in Wasser bzw. in menschlichem Blut erheblich und somit auch die [[Bioverfügbarkeit|biologische Verfügbarkeit.]]

== Synthesen ==
(Quelle: <ref name=":0">{{Literatur |Autor=Robbert W. Dugger, Mark E. Flanagan, Rajappa Vaidyanathan |Hrsg=Jie Jack Li, Douglas S. Johnson |Titel=Tofacitinib (Xeljanz): The First-in-Class JAK Inhibitor for the Treatment of Rheumatoid Arthritis |Sammelwerk=Innovative drug synthesis |Verlag=John Wiley & Sons |Ort=Hoboken |Datum=2015}}</ref>)

Für Tofacitinib sind zwei Syntheserouten unterschiedlicher Anwendung bekannt. Erstere wurde in der Forschungsphase für die Herstellung von Mengen im Labormaßstab entwickelt. Daraufhin folgte unter Optimierung der Materialkosten, Reaktionszeiten und Ausbeuten die für industrielle Maßstäbe angepasste Route.<ref name=":0" />

=== Laborsynthese ===
Im ersten Schritt erfolgt eine Aza-Cycloaddition von Isopren ['''1'''] mit Benzylammoniumchlorid ['''2'''] in Methanol. Das entstandene Tetrahydropyridinderivat ['''3'''] wird mittels Hydroborierung hydroxyliert und anschließend als Tosylat aus Aceton gefällt.

[[Datei:Tofacitinib Lab 1.png|mini|zentriert|720x720px|Tofacitinib-Syntheseroute Labor]]

Das Tosylat der Trans-Verbindung ['''4'''] wird mittels Parikh-Doering Oxidation zum entsprechenden Keton ['''5'''] oxidiert. Dieses wird durch reduktive Aminierung zunächst in einem 10:1 cis:trans Verhältnis zu einem sekundären Amin ['''6'''] reduziert. Anschließend wird das Gleichgewicht dieses Verhältnisses mittels Bildung des Dihydrochlorids zu 50:1 auf Seiten des Cis-Produkts verschoben.

[[Datei:Tofacitinib Lab 2.png|mini|zentriert|725x725px|Tofacitinib-Syntheseroute Labor]]

Das Cis-Produkt ['''6'''] liegt allerdings als Racemat vor. Zur Racematspaltung wird enantiomerenreines (+) -Phencyphos ['''7'''] verwendet. Hierdurch kann das 3R, 4R – Produkt ['''8'''] isoliert werden.

[[Datei:Tofacitinib Lab 3.png|mini|zentriert|727x727px|Tofacitinib-Syntheseroute Labor]]

Nun wird das enantiomerenreine Zwischenprodukt ['''8'''] mit einem chlorierten Pyrolopyrimidin Derivat ['''9'''] unter nucleophiler aromatischer Substitution in ''tert''-Butanol gekoppelt.

[[Datei:Tofacitinib Lab 4.png|mini|zentriert|734x734px|Tofacitinib-Syntheseroute Labor]]

Das entstandene Produkt ['''10'''] wird unter katalysierter Hydrogenolyse in Ethanol debenzyliert ['''11'''] und in gleicher Lösung anschließend durch Aminolyse mit dem Succinimid-Derivat ['''12'''] zum entsprechenden tertiären Amin umgesetzt. Darauffolgend wird durch Umsetzung mit Zitronensäure in Aceton aus der freien Base das für die Pharmazie relevante Zitrat gebildet ['''13'''] und ''N''-Hydroxysuccinimid abgespalten.

[[Datei:Tofacitinib Lab 5.png|mini|zentriert|742x742px|Tofacitinib-Syntheseroute Labor]]

=== Industrielle Synthese ===
Die industriell angepasste Route beginnt mit der Herstellung von ['''8''']. Hierzu wird 3-Amino-4-methylpyridin ['''14'''] mit Dimethyldicarbonat unter Aminolyse umgesetzt. Der gebildete Ester ['''15'''] wird unter Ruthenium katalysierter Hydrierung in Methanol am Pyridinring gesättigt. Hierbei bildet sich ein 50:1 Überschuss des Cis-Produkts ['''16''']. Nun wird das Zwischenprodukt unter reduktiver Aminierung benzyliert und nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches als Hydrochlorid ['''17'''] gefällt.

[[Datei:Synthesis Industrial Route 1.png|mini|zentriert|770x770px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Das entstandene Racemat ['''17'''] wird mit Dibenzoyl-L-Weinsäure gespalten und das 3R, 4R Enantiomer ['''18'''] isoliert. Anschließend erfolgt eine Methylierung sowie folgende Reduzierung mit Lithiumaluminiumhydrid, wobei die Estergruppe abgespalten wird und ['''8'''] als Hydrochlorid entsteht.

[[Datei:Synthesis Industrial Route 2.png|mini|zentriert|775x775px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Nachdem ['''8'''] gebildet wurde, muss für den folgenden Schritt der SnAr das zweite Edukt gebildet werden. Hierbei erfolgte ein Optimierungsschritt durch zusätzliche Chlorierung von ['''9'''], was für eine geringere Elektronendichte des Rings und somit eine starke Beschleunigung der Umsetzung sorgt. Dies wird in einer Zweischrittsynthese bewerkstelligt. Zunächst wird 6-Aminouracil ['''19'''] mit Chloracetaldehyd unter Aldoladdition und folgender Cyclisierung durch Aldolkondensation umgesetzt. Das entstandene Diol ['''20'''] wird durch Deoxychlorierung mit Phosphorylchlorid zum Dichlorid ['''21'''] umgesetzt.

[[Datei:Synthesis Industrial Route 3.png|mini|zentriert|781x781px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Die nächsten Schritte erfolgen größtenteils analog zur Laborsynthese. ['''8'''] wird mit dem nun bezüglich SnAr aktiveren Edukt ['''21'''] umgesetzt, wobei eine beinahe mit ['''10'''] identische Zwischenstufe entsteht, allerdings mit einem zusätzlichen Chlor ['''22'''].

[[Datei:Synthesis Industrial Route 4.png|mini|zentriert|777x777px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Es erfolgt eine erneute Hydrogenolyse von ['''22'''] unter Abspaltung des Benzyls, gefolgt von einer nun notwendigen sauren Hydrolyse zur Abspaltung des zusätzlichen Chlors. Hierbei entsteht ['''11'''] als Dihydrochlorid. Dieses wird neutralisiert, mit 1-Butanol aus der Reaktionsmischung extrahiert und anschließend unter azeotropischer Destillation getrocknet.

 [[Datei:Synthesis Industrial Route 5.png|mini|zentriert|777x777px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Auch der letzte Schritt erfolgt analog zur Laborsynthese durch Aminolyse von ['''11'''], allerdings mit zwei Unterschieden. Anstatt eines Succinimids erfolgt die Umsetzung mit Ethylcyanoacetat und es wird zur Katalyse der Reaktion DBU hinzugegeben. Die Umsetzung zum Zitrat ['''13'''] erfolgt identisch.

[[Datei:Synthesis Industrial Route 6.png|mini|zentriert|782x782px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

Die Katalyse des letzten Schritts durch DBU wurde experimentell beobachtet und die nächste Abbildung stellt die vermutete mechanistische Theorie dahinter dar. Es wird angenommen, dass DBU einen nucleophilen Angriff an der Carbonylgruppe des Ethylcyanoacetats eingeht und Ethanolat als Abgangsgruppe ['''11'''] am sekundären Amin des Piperidins deprotoniert und somit die Aminolyse beschleunigt.

[[Datei:Synthesis Industrial Route 7.png|mini|zentriert|772x772px|Tofacitinib-Syntheseroute Industrie]]

== Pharmakologische Wirkungsweise ==

=== Januskinasen ===
Januskinasen (JAK) gehören zu den Tyrosinkinasen (TYK), die zur Familie der [[Proteinkinasen]] gehören. Sie liegen als Dimer vor und spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Signalwegen in der Zelle, da sie an der Signalübertragung von [[Zytokin]]en, [[Hormon]]en und [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]] beteiligt sind. Diese aktivieren das Immunsystem, sodass bei dem Einsatz von Tofacitinib Entzündungsreaktionen im Körper reduziert werden können. Tofacitinib wird zu den Alpha-JAK-Inhibitoren gezählt, da diese eine breite Bindungsselektivität aufweisen und gleiche strukturelle Eigenschaften besitzen.

Es gibt vier verschiedene Arten von [[Januskinasen]] JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2, die sich in ihren spezifischen Funktionen unterscheiden und in verschiedenen Zellen agieren.
{| class="wikitable"
|
|Funktion
|-
|JAK 1
|Signalweiterleitung von entzündungsfördernden Zytokinen und Regulation der Immunantwort

Zytokine: [[Interleukin-2|IL-2]], IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-I

Aktiv in: [[T-Lymphozyt|T-Zellen]], [[B-Lymphozyt|B-Zellen]], [[NK-Zelle|natürliche Killerzellen]], [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]], [[Makrophage]]n, verschiedenen Gewebetypen (z. B. [[Epithel]]<nowiki />zellen)
|-
|JAK 2
|Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die mit der Regulation der Blutbildung in Verbindung stehen

Zytokine: IL-3, [[Erythropoetin]], [[Thrombopoetin]], GH (Wachstumshormon)

Aktiv in: [[Hämatopoetische Stammzelle]]n, [[Erythrozyt]]en, [[Thrombozyt]]en, [[Leukozyt]]en
|-
|JAK 3
|Signalweiterleitung zur Entwicklung und Funktion von T-Zellen und natürlichen Killerzellen

Zytokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

Aktiv in: T-Zellen (besonders häufig), natürliche Killerzellen, natürliche T-Killerzellen, [[Lymphozyt]]en
|-
|TYK 2
|Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die der Regulation des Immunsystems und der Immunantwort dienen

Zytokine: IL-12, IL-23, IL-10, IFN-α, IFN-β

Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen
|}
Tofacitinib ist spezifisch für JAK3 und JAK1 und im geringeren Maße bei JAK2 sowie kaum bei TYK2 aktiv. Bisher wurden folgende Hemmung von Zytokinen beobachtet: IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, FN-α und IFN-β.

=== JAK-STAT-Signalweg ===
Der [[JAK-STAT-Signalweg]] beschreibt die Signaltransmission eines extrazellulär bindenden Liganden an einen Januskinasen-assoziierten Rezeptor zur Aktivierung der Expression bestimmter Gene, die zur Proliferation, Differenzierung oder Apoptose von Zellen beitragen und hauptsächlich proinflammatorische, [[Immunmodulation|immunmodulatorische]], [[Hämatopoese|hämatopoetische]] oder antiproliferative Effekte bewirken.

Die Januskinasen werden durch die Bindung eines [[Ligand]]en an den Rezeptor, unter Änderung der Konformation und Dimerisierung, aktiviert. Dies geschieht durch Autophosphorylierung der JAK. Die JAK phosphorylieren anschließend die Tyrosinreste, wodurch Marker-Stellen an den Rezeptoren entstehen. Diese werden von den STAT-Transkriptionsfaktoren erkannt und führt zur Bindung und darauffolgender [[Phosphorylierung]] der [[STAT-Proteine|STATs]]. Dadurch werden STAT-Dimere gebildet, die in den Zellkern translozieren können. STAT steht für die „signal transducers and activators of transcription“ und sie gehören zu den [[Transkriptionsfaktor]]en. Es gibt hiervon sieben verschiedene Unterarten. Dort binden sie an bestimmten DNS-Sequenzen in der Nähe des Zielgens, welches exprimiert werden soll.

Januskinase-Inhibitoren ist es möglich den zuvor beschrieben Signalweg zu unterbinden, indem sie die Aktivität der JAK blockieren. Der Ligand kann in Anwesenheit eines JAK-Inhibitors wie Tofacitinib weiterhin an den Rezeptor binden, jedoch wird die restliche Abfolge der Signalweiterleitung gehemmt, indem sie an den JAKs binden und ihre katalytischen Funktionen (Phosphorylierung) unterbunden werden. Daraufhin bleiben die STATs inaktiv und es werden folglich keine Zielgene exprimiert.

=== Metabolisierung ===
Tofacitinib wird zu 70 % über die Leber abgebaut. Dies geschieht hauptsächlich über das Leberenzym [[Cytochrom P450 3A4|CYP3A4]] sowie im geringen Maße über [[Cytochrom P450 2C19|CYP2C19]]. Die restlichen 30 % werden unverändert über die Niere ausgeschieden.

== Anwendungsbereiche ==
Tofacitinib ist der erste in der EU zugelassene Wirkstoff der als Januskinase-Inhibitor in der Medizin zur Anwendung kommt. Es handelt sich um ein I[[Immunsuppressivum|mmunsuppressivum]]. Er wird zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Tofacitinib wird als Citratsalz im Medikament angewendet.

Es wird unter dem Namen Xeljanz® durch die amerikanische Firma Pfizer Inc. in Verkehr gebracht.

Das Präparat ist in folgenden Dosierungen erhältlich:

* 5 mg [[Filmtablette]]n
* 10 mg Filmtabletten
* 11 mg [[Retard]]tabletten
* 1 mg/mL Lösung zum Einnehmen

Xeljanz® wurde 2012 erstmalig für [[Rheumatoide Arthritis]] (RA) in den USA zugelassen. Die Zulassung in der EU durch die European Medicines Agency zögerte sich bis ins Jahr 2017 hinaus, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht überzeugend war. Im Jahr 2018 folgte die Zulassung für Psoriasis-Arthritis (PA) und Colitis Ulcerosa (CU) und 2021 für Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA) und Ankylosierende Spondylitis (AS).

Das Präparat hat eine orale Bioverfügbarkeit von 74 % sowie eine [[Halbwertszeit]] von drei Stunden.

Die Häufigkeit der Einnahme sowie die Dosierung richtet sich nach Krankheitsbild und Patientendaten.

=== Nebenwirkungen ===
Tofacitinib weist ein breites Nebenwirkungsprofil auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Übelkeit, [[Hypertonie]], Infektionen der oberen Atemwege und Gelenkschmerzen. Da es sich um ein Immunsuppressivum handelt, sind gravierendere Infektionen wie [[Lungenentzündung|Pneumonie]], [[Herpes Zoster|Gürtelrose]], Harnwegsinfektionen oder Darmwegsinfektionen nicht auszuschließen.

Aufgrund neuer Erkenntnisse erschienen in den Jahren 2019, 2020 und 2021 Rote-Hand-Briefe, die die neuen Arzneimittelrisiken beschreiben. Daraufhin wurde die Anwendung für Patienten beschränkt. In den frühen Ereignissen in einer Langzeitstudie mit über 4000 Patienten wurde eine dosisabhängige erhöhte Gefahr für [[Lungenembolie|Blutgerinnsel in der Lunge]] sowie Todesfälle festgestellt. Die Patienten erhielten dabei zweimal täglich 10 mg Tofacitinib, was zu einer Dosisbegrenzung auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte. Des Weiteren wurde bei Patienten über 65 Jahren eine erhöhte Gefahr für schwerwiegende Infektionen festgestellt. Zuletzt wurde über ein erhöhtes Risiko für [[Herzinfarkt]]e und weitere [[Kardiovaskuläres System|kardiovaskuläre]] Erkrankungen, außerdem für Krebserkrankungen, die das blutbildende System betreffen, wie Lungenkrebs, [[Leukämie]] oder [[Lymphom]]e berichtet. Deshalb ist auch für ältere Patienten eine Dosisanpassung erforderlich.

Bei schwerwiegenden Infektionen ist die Behandlung mit Xeljanz® zu unterbrechen.

Außerdem sollte bei Beginn der Einnahme in den ersten Monaten regelmäßig das Blutbild analysiert werden, da es zur Abnahme von Lymphozyten, [[Neutrophiler Granulozyt|Neutrophilen]] und [[Hämoglobin]] im Blut kommen kann. Außerdem müssen Patienten auf eine latente oder aktive [[Tuberkulose]] untersucht werden, da eine Tuberkuloseinfektion reaktiviert werden könnte. Das Gleiche trifft auf eine mögliche Reaktivierung von Herpesviren zu.

Patienten, die bestimmte [[Antimykotikum|Antimykotika]] einnehmen, wie [[Fluconazol]] oder [[Ketoconazol]], müssen die Einnahmedosis verringern, da Tofacitinib die abbauenden Enzyme dieser und weiterer Präparate stark hemmt. Eine Verringerung der Dosis oder ein Ausschluss der Einnahme ist bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion erforderlich.

Xeljanz® sollte nicht mit bestimmten [[Biopharmazeutikum|Biologika]] und anderen starken Immunsuppressiva gleichzeitig angewendet werden, da eine erhöhte Gefahr für gravierendere Infektionsreaktionen besteht. Zwar ist Tofacitinib auch gemeinsam mit [[Methotrexat]] zur Anwendung bei Rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis zugelassen, jedoch wurden innerhalb klinischer Studien darunter häufiger Nebenwirkungen verzeichnet als bei einer Tofacitinib-Monotherapie.

Tofacitinib sollte nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten unter der Einnahme und nach dem Absetzen des Medikaments weitere vier Wochen verhüten.

== COVID-19 ==
Im Verlauf der Corona-Pandemie wurde mit Hilfe von JAK-Inhibitoren in verschiedenen Studien eine Besserung der Symptome einer Pneumonie und der Sicherheit von JAK-Inhibitoren bei hospitalisierten Patienten mit [[COVID-19]] getestet.

Schwere Verläufe von COVID-19 bringen eine starke Immunantwort hervor durch IL-6, [[TNF-α]] und weitere Zytokine, weshalb man dies auch als „[[Zytokinsturm]]“ bezeichnet. Tofacitinib wurde als Therapiemöglichkeit in Betracht bezogen, da es unter anderem IL-6 indirekt unterdrückt. Dieses Interleukin fördert die Produktion bestimmter T-Zellen, die zum [[Akutes Lungenversagen|akuten Atemnotsyndrom]] beitragen. Somit erhoffte man sich im Vorhinein eine Verbesserung entzündlich entstehender Lungenerkrankungen.

2020 wurde an 15 verschiedenen Standorten in Brasilien mit 289 Patienten eine 28-tägige [[placebo]]<nowiki/>kontrollierte, [[Randomisierte kontrollierte Studie|randomisierte Doppelblindstudie]]<ref>{{Literatur |Autor=Patrícia O. Guimarães, Daniel Quirk, Remo H. Furtado, Lilia N. Maia, José F. Saraiva, Murillo O. Antunes, Roberto Kalil Filho, Vagner M. Junior, Alexandre M. Soeiro, Alexandre P. Tognon, Viviane C. Veiga, Priscilla A. Martins, Diogo D.F. Moia, Bruna S. Sampaio, Silvia R.L. Assis, Ronaldo V.P. Soares, Luciana P.A. Piano, Kleber Castilho, Roberta G.R.A.P. Momesso, Frederico Monfardini, Helio P. Guimarães, Dario Ponce de Leon, Majori Dulcine, Marcia R.T. Pinheiro, Levent M. Gunay, J. Jasper Deuring, Luiz V. Rizzo, Tamas Koncz, Otavio Berwanger |Titel=Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia |Sammelwerk=[[New England Journal of Medicine]] |Band=385 |Nummer=5 |Datum=2021 |DOI=10.1056/NEJMoa2101643 |PMC=8220898 |PMID=34133856 |Seiten=406–415}}</ref> durchgeführt, bei der die Patienten entweder zweimal täglich für vierzehn Tage bzw. bis zur Entlassung 10 mg Tofacitinib oder ein Placebo erhielten. Keiner der Patienten wurde zudem beatmet. Während des Aufenthaltes in einer der Krankenhäuser nahmen 89,3 % der Patienten [[Glucocorticoide]] sowie 77,9 % ein prophylaktisches und 20,8 % ein therapeutisches Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung. Außerdem erhielten 20 Patienten jeder Gruppe das [[Virostatikum]] [[Oseltamivir]].

Die Studienergebnisse berichten von einer Reduktion der Inzidenz von Atemversagen mit 18,1 % im Vergleich zu 29,0 % in der Placebo-Gruppe sowie einer Risikoreduktion zu Versterben mit 2,8 % im Vergleich zu 5,5 % in der Placebo-Gruppe. Diese Studie wurde von Pfizer Inc. unterstützt.

== Toxizität ==
Tofacitinib besitzt kein [[Phototoxizität|phototoxisches]] Potential.

Die Tests an Ratten führten zu dem Ergebnis, dass die oral eingenommene minimale Einmaldosis von 500 mg/kg zum Tod führt und die Einnahme von 100 mg/kg/d zu Teratogenität. Bei Hasen tritt schon bei einer Dosis von 30 mg/kg/d [[Teratogen]]ität auf. Zu einer niedrigen Welpenzahl und deren geringeren Überlebenschance kommt es bei Hunden bei oraler Einnahme von 50 mg/kg/d. Nichtmenschliche Primaten haben nach einer oralen Einnahme von maximal 40 mg/kg eine asymptotische Wirkung erfahren.

== Literatur ==
* {{Literatur |Autor=Adina Eichner, Johannes Wohlrab |Titel=Pharmakologie der Januskinase‐Inhibitoren – Teil 1: Pharmakokinetik |Sammelwerk=JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft |Band=20 |Nummer=11 |Datum=2022 |DOI=10.1111/ddg.14921_g |Seiten=1485–1500}}
* {{Literatur |Autor=Adina Eichner, Johannes Wohlrab |Titel=Pharmakologie der Januskinase‐Inhibitoren – Teil 2: Pharmakodynamik |Sammelwerk=JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft |Band=20 |Nummer=12 |Datum=2022 |DOI=10.1111/ddg.14885_g |Seiten=1621–1631}}

== Weblinks ==
{{Commonscat}}
* EMA: [https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/xeljanz-epar-medicine-overview_de.pdf Xeljanz (Tofacitinib) Übersicht über Xeljanz und warum es in der EU zugelassen ist], letzte Aktualisierung April 2023

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Pyrimidin]]
[[Kategorie:Alkylpiperidin]]
[[Kategorie:Pyrrol]]
[[Kategorie:Nitril]]
[[Kategorie:Ethansäureamid]]
[[Kategorie:Aminoazin]]
[[Kategorie:Tyrosinkinase-Inhibitor]]
[[Kategorie:Krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum]]

title: Allgemeines

Tofacitinib

Summenformel: - C16H20N6O (Tofacitinib) - C22H28N6O8 (Citrat)

title: Externe Identifikatoren/Datenbanken

title: Arzneistoffangaben

Wirkstoffklasse: Januskinase-Inhibitor

title: Eigenschaften

Molare Masse: - 312,377 g·mol−1 (Tofacitinib) - 504,49 g·mol−1 (Citrat)

Aggregatzustand: fest (Citrat)

Löslichkeit: löslich in DMF (5 g/l) und DMSO (10 g/l)

title: Sicherheitshinweise

Sicherheitshinweise: Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Gefahrensymbol: Gefahrensymbol


text:
# Koca Sinan Pascha
Koca Sinan Pascha (auch Sinan Pascha, türkisch Koca Sinan Paşa, albanisch Koxha Sinan Pasha; * 1512; † 3. April 1596) war ein Pascha, Feldherr und Staatsmann des Osmanischen Reiches albanischer Herkunft.

## Leben
Sinan stammte aus Topojan im heutigen Nordalbanien und stieg im Dienst des Sultans stetig empor. Er wurde 1569 zum Statthalter von Ägypten ernannt und war bis 1571 mit der Eroberung des Jemen beansprucht. 1574 befehligte er den großen Feldzug gegen Tunis, das trotz der Verteidigung durch spanische und italienische Garnisonen dem Osmanischen Reich einverleibt wurde. 1580 kommandierte Sinan die Armee gegen das persische Reich der Safawiden und wurde zum Großwesir ernannt, fiel aber in Ungnade und wurde im folgenden Jahr verbannt. Er wurde anschließend Statthalter von Damaskus.  Nach der großen Revolte der Janitscharen von 1589 wurde er ein zweites Mal Großwesir. Der Janitscharenaufstand von 1591 führte zu seiner Absetzung, aber 1593 wurde er abermals zurückberufen, um ein drittes Mal Großwesir zu werden. Im gleichen Jahr kommandierte er das osmanische Heer gegen das habsburgische Königreich Ungarn und löste mit diesem Vorstoß den Langen Türkenkrieg aus. Trotz seiner Siege wurde er im Februar 1595, kurz nach der Thronbesteigung Mehmeds III., wieder entlassen und nach Malkara verbannt. Im August war er wieder an der Macht und nahm an dem Feldzug in der Walachei teil. Der unglückliche Verlauf dieses Unternehmens, der im Fall der Festung Gran gipfelte, brachte ihn ein weiteres Mal in Ungnade, und ihm wurde das Amtssiegel entzogen (19. November). Davor ließ er im Jahr 1595 die Reliquien des ersten serbischen Erzbischofs und Nationalheiligen Hl. Sava vom  Kloster Mileševa nach Belgrad bringen und zur Demütigung der Serben öffentlich verbrennen (an dem Ort der Verbrennung wurde später der Dom des Hl. Sava errichtet). Der Tod seines Nachfolgers, Lala Mehmed, drei Tage später wurde als Zeichen des Himmels gesehen, und Sinan wurde ein fünftes Mal Großwesir. Er starb im Alter von 84 Jahren.
Zu seinen Bauwerken zählen das Perlenkiosk am Bosporus, mehrere Gebäude in Thessaloniki und Belgrad sowie Moscheen, darunter eine Moschee in Damaskus und eine im kosovarischen Katschanik.

wikiname: dewiki

title: Koca Sinan Pascha

in_language: de

wikitext:
[[Datei:Arolsen Klebeband 02 327.jpg|mini|Sinan Pascha im Alter von 83 Jahren]]
'''Koca Sinan Pascha''' (auch ''Sinan Pascha'', {{trS|Koca Sinan Paşa}}, {{sqS|Koxha Sinan Pasha}}; * [[1512]]; † [[3. April]] [[1596]]) war ein [[Pascha (Titel)|Pascha]], [[Feldherr]] und [[Großwesir|Staatsmann]] des [[Osmanisches Reich|Osmanischen Reiches]] [[Albanien|albanischer]] Herkunft.

== Leben ==
Sinan stammte aus Topojan im heutigen Nordalbanien und stieg im Dienst des [[Liste der Sultane des Osmanischen Reichs|Sultans]] stetig empor. Er wurde 1569 zum Statthalter von [[Osmanenherrschaft in Ägypten|Ägypten]] ernannt und war bis 1571 mit der Eroberung des [[Jemen]] beansprucht. 1574 befehligte er den großen Feldzug gegen [[Geschichte Tunesiens#Osmanen (1574 bis 1790 bzw. 1881)|Tunis]], das trotz der Verteidigung durch spanische und italienische Garnisonen dem Osmanischen Reich einverleibt wurde. 1580 kommandierte Sinan die Armee gegen das persische [[Safawiden|Reich der Safawiden]] und wurde zum Großwesir ernannt, fiel aber in Ungnade und wurde im folgenden Jahr verbannt. Er wurde anschließend Statthalter von [[Geschichte Syriens#Syrien unter der Herrschaft der Osmanen (1517–1832)|Damaskus]].  Nach der großen Revolte der [[Janitscharen]] von 1589 wurde er ein zweites Mal Großwesir. Der Janitscharenaufstand von 1591 führte zu seiner Absetzung, aber 1593 wurde er abermals zurückberufen, um ein drittes Mal Großwesir zu werden. Im gleichen Jahr kommandierte er das [[Osmanische Armee|osmanische Heer]] gegen das habsburgische [[Königreich Ungarn]] und löste mit diesem Vorstoß den [[Langer Türkenkrieg|Langen Türkenkrieg]] aus. Trotz seiner Siege wurde er im Februar 1595, kurz nach der Thronbesteigung [[Mehmet III.|Mehmeds III.]], wieder entlassen und nach [[Malkara]] verbannt. Im August war er wieder an der Macht und nahm an dem Feldzug in der [[Fürstentum Walachei|Walachei]] teil. Der unglückliche Verlauf dieses Unternehmens, der im Fall der Festung [[Esztergom|Gran]] gipfelte, brachte ihn ein weiteres Mal in Ungnade, und ihm wurde das Amtssiegel entzogen (19. November). Davor ließ er im Jahr 1595 die [[Reliquie|Reliquien]] des ersten serbischen Erzbischofs und Nationalheiligen [[Sava I.|Hl. Sava]] vom  [[Kloster Mileševa]] nach Belgrad bringen und zur Demütigung der Serben öffentlich verbrennen (an dem Ort der Verbrennung wurde später der [[Dom des Heiligen Sava|Dom des Hl. Sava]] errichtet). Der Tod seines Nachfolgers, Lala Mehmed, drei Tage später wurde als Zeichen des Himmels gesehen, und Sinan wurde ein fünftes Mal Großwesir. Er starb im Alter von 84 Jahren.

Zu seinen Bauwerken zählen das Perlenkiosk am Bosporus, mehrere Gebäude in [[Thessaloniki]] und [[Belgrad]] sowie Moscheen, darunter [[Sinan-Pascha-Moschee (Damaskus)|eine Moschee]] in Damaskus und [[Sinan-Pascha-Moschee (Kaçanik)|eine]] im kosovarischen [[Kaçanik|Katschanik]].

== Siehe auch ==
*[[Hacı Ali]]
*[[Talikizâde]]

== Literatur ==
* Hasan Kaleshi: ''[http://www.biolex.ios-regensburg.de/BioLexViewview.php?ID=1655 Sinan Pascha]'', in: ''Biographisches Lexikon zur Geschichte Südosteuropas''. Bd. 4. München 1981, S. 128–130

== Weblinks ==
* [http://www.os-ar.com/modules.php?name=Encyclopedia&op=content&tid=76 Kurzbiografie über Sinan Pascha] (türk.) besucht am 31. März 2008

{{Folgenleiste multi

|AMT=[[Liste der Großwesire des Osmanischen Reiches|Großwesir des Osmanischen Reiches]]
|ZEIT=7. August 1580–6. Dezember 1582
|VORGÄNGER=[[Lala Kara Mustafa Pascha]]
|NACHFOLGER=[[Kanijeli Siyavuş Pascha]]

|AMT2=Großwesir des Osmanischen Reiches
|ZEIT2=14. April 1589–1. August 1591
|VORGÄNGER2=[[Kanijeli Siyavuş Pascha]]
|NACHFOLGER2=[[Serdar Ferhad Pascha]]

|AMT3=Großwesir des Osmanischen Reiches
|ZEIT3=28. Januar 1593–16. Februar 1595
|VORGÄNGER3=[[Kanijeli Siyavuş Pascha]]
|NACHFOLGER3=[[Serdar Ferhad Pascha]]

|AMT4=Großwesir des Osmanischen Reiches
|ZEIT4=7. Juli 1595–19. November 1595
|VORGÄNGER4=[[Serdar Ferhad Pascha]]
|NACHFOLGER4=[[Lala Mehmed Pascha]]

|AMT5=Großwesir des Osmanischen Reiches
|ZEIT5=1. Dezember 1595–3. April 1596
|VORGÄNGER5=[[Lala Mehmed Pascha]]
|NACHFOLGER5=[[Damat İbrahim Pascha]]
}}

{{Normdaten|TYP=p|GND=138213135|LCCN=n/85/302389|VIAF=54187848}}

{{SORTIERUNG:Koca Sinan Pascha}}
[[Kategorie:Großwesir des Osmanischen Reiches]]
[[Kategorie:Militärperson (Osmanisches Reich)]]
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[[Kategorie:Geboren 1512]]
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[[Kategorie:Mann]]
[[Kategorie:Person in den Türkenkriegen]]

{{Personendaten
|NAME=Koca Sinan Pascha
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|KURZBESCHREIBUNG=osmanischer Feldherr und Politiker
|GEBURTSDATUM=1512
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|STERBEDATUM=3. April 1596
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}}


text:
# Obi-Inseln
Die Obi-Inseln, auch Ombirah genannt, sind eine zu Indonesien gehörende Inselgruppe in den Molukken. Sie liegen im Süden der Provinz Maluku Utara („Nord-Molukken“) etwa auf halbem Weg zwischen Ternate im Norden und der Insel Ambon im Süden.

## Kleinere Inseln
Große Abschnitte der Küsten bestehen aus Mangroven, teilweise dienen Sagopalmen als Nahrungsgrundlage. Neben der Hauptinsel zählen zahlreiche kleinere Inseln zu den Obi-Inseln, darunter etwa:
- Belangbelang: sehr kleine, flache Insel an der Nordwestküste
- Bisa: im Norden, gegenüber von Laiwui, höchste Erhebung 469 Meter
- Gomumu: flache Insel im Süden
- Malamala: auch hier setzt die Erforschung von Nickelvorkommen Waldrodungen voraus
- Obilatu: im Nordwesten, 841 Meter hoch
- Tapat: westlich der Bisa-Insel, 563 Meter hoch
- Tobalai: flache Insel im Osten

title: Obi-Inseln

wikitext:
{{Infobox Inselgruppe
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Die '''Obi-Inseln''', auch ''Ombirah'' genannt, sind eine zu [[Indonesien]] gehörende [[Inselgruppe]] in den [[Molukken]]. Sie liegen im Süden der Provinz [[Maluku Utara]] („Nord-Molukken“) etwa auf halbem Weg zwischen [[Ternate]] im Norden und der Insel [[Ambon (Insel)|Ambon]] im Süden.

== Hauptinsel Obi ==
{{Hauptartikel|Obira}}

== Kleinere Inseln ==
Große Abschnitte der Küsten bestehen aus [[Mangrove (Baum)|Mangroven]], teilweise dienen [[Sagopalme]]n als Nahrungsgrundlage. Neben der Hauptinsel zählen zahlreiche kleinere Inseln zu den Obi-Inseln, darunter etwa:
* [[Belangbelang]]: sehr kleine, flache Insel an der Nordwestküste
* [[Bisa (Insel)|Bisa]]: im Norden, gegenüber von Laiwui, höchste Erhebung 469 Meter
* [[Gomumu]]: flache Insel im Süden
* [[Malamala]]: auch hier setzt die Erforschung von Nickelvorkommen Waldrodungen voraus
* [[Obilatu]]: im Nordwesten, 841 Meter hoch
* [[Tapat]]: westlich der Bisa-Insel, 563 Meter hoch
* [[Tobalai]]: flache Insel im Osten

== Weblinks ==
{{Commonscat|Obi Islands|Obi-Inseln}}

{{Navigationsleiste Inseln und Inselgruppen der Molukken}}

{{SORTIERUNG:Obiinseln}}
[[Kategorie:Inselgruppe (Asien)]]
[[Kategorie:Inselgruppe (Indonesien)]]
[[Kategorie:Inselgruppe (Molukkensee)]]
[[Kategorie:Inselgruppe (Halmaherasee)]]
[[Kategorie:Inselgruppe (Seramsee)]]
[[Kategorie:Inselgruppe (Molukken)]]
[[Kategorie:Geographie (Maluku Utara)]]

title: Obi-Inseln

Gewässer: Molukkensee, Halmaherasee, Seramsee

Archipel: Molukken

Hauptinsel: Obi


text:
# Laurin Derr
Laurin Derr (* 19. Mai 1998) ist ein deutscher Volleyballspieler.

## Karriere
Laurin Derr spielt seit der Saison 2019/20 bei den Baden Volleys SSC Karlsruhe, mit denen er 2023 in die 1. Bundesliga aufstieg. Nach der Saison 2023/24 beendete er seine Profikarriere. Seitdem spielt Derr in der zweiten Mannschaft des SSC Karlsruhe in der 3. Liga Süd.

title: Laurin Derr

wikitext:
{{Infobox Volleyballspieler
| name = Laurin Derr
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[[Baden Volleys SSC Karlsruhe|Baden Volleys SSC Karlsruhe II]]
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| nationalmannschaft =
| erfolgjahre = 2023
| erfolge = Aufstieg 1. Bundesliga
| update = 30. Dezember 2024
}}

'''Laurin Derr''' (* [[19. Mai]] [[1998]]) ist ein deutscher [[Volleyball]]spieler.

== Karriere ==
Laurin Derr spielt seit der [[2. Deutsche Volleyball-Bundesliga 2019/20 (Männer)|Saison 2019/20]] bei den [[Baden Volleys SSC Karlsruhe]], mit denen er 2023 in die 1. Bundesliga aufstieg. Nach der Saison 2023/24 beendete er seine Profikarriere.<ref>{{Internetquelle |url=https://abseits-ka.de/189348/handball-volleyball/ssc-baden-volleys-abschluss-und-abschied/ |titel=SSC Baden Volleys: Abschluss und Abschied – abseits-ka |abruf=2024-12-30}}</ref> Seitdem spielt Derr in der zweiten Mannschaft des SSC Karlsruhe in der [[Dritte Liga (Volleyball, Männer)|3. Liga Süd]].<ref>{{Internetquelle |url=https://www.dvv-ligen.de/cms/home/dritte_liga_maenner/dritte_liga_sued/mannschaften.xhtml?40752670.view=teamMain&40752670.teamId=70138040#samsCmsComponent_40752670 |titel=Mannschaften - DVV |abruf=2024-12-30}}</ref>

== Weblinks ==
* {{VBL-Spielerprofil|742899218}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{SORTIERUNG:Derr, Laurin}}
[[Kategorie:Volleyballspieler (SSC Karlsruhe)]]
[[Kategorie:Deutscher]]
[[Kategorie:Geboren 1998]]
[[Kategorie:Mann]]

{{Personendaten
|NAME=Derr, Laurin
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|KURZBESCHREIBUNG=deutscher Volleyballspieler
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title: Porträt

Geburtsort: Karlsruhe, Deutschland

Position: Mittelblock

title: Vereine

2019–2024 · seit 2024: Baden Volleys SSC Karlsruhe · Baden Volleys SSC Karlsruhe II

title: Erfolge

Aufstieg 1. Bundesliga

Erfolge: Stand: 30. Dezember 2024


text:
# Lentz Buttress
Lentz Buttress ist ein markantes Felsenkliff im westantarktischen Marie-Byrd-Land. Die 2800 m hohe Formation ragt 8 km ostnordöstlich des Faure Peak entlang der Nordseite der Wisconsin Range in den Horlick Mountains auf.
Der United States Geological Survey kartierte den Lentz Buttress anhand eigener Vermessungen und mittels Luftaufnahmen der United States Navy zwischen 1960 und 1964. Das Advisory Committee on Antarctic Names benannte ihn 1967 nach Leutnant Malcolm W. Lentz (1932–2001) von der US Navy, diensthabender Offizier auf der Amundsen-Scott-Südpolstation im antarktischen Winter 1962.

title: Lentz Buttress

wikitext:
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'''Lentz Buttress''' ist ein markantes [[Kliff (Geomorphologie)|Felsenkliff]] im westantarktischen [[Marie-Byrd-Land]]. Die {{Höhe|2800}} hohe Formation ragt 8 km ostnordöstlich des [[Faure Peak]] entlang der Nordseite der [[Wisconsin Range]] in den [[Horlick Mountains]] auf.

Der [[United States Geological Survey]] kartierte den Lentz Buttress anhand eigener Vermessungen und mittels Luftaufnahmen der [[United States Navy]] zwischen 1960 und 1964. Das [[Advisory Committee on Antarctic Names]] benannte ihn 1967 nach Leutnant Malcolm W. Lentz (1932–2001) von der US Navy, diensthabender Offizier auf der [[Amundsen-Scott-Südpolstation]] im antarktischen Winter 1962.

== Weblinks ==
* {{gnis|8716|Lentz Buttress|type=antarid}}
* [https://www.geographic.org/geographic_names/antname.php?uni=8716&fid=antgeo_114 Lentz Buttress] auf geographic.org (englisch)

[[Kategorie:Berg im Transantarktischen Gebirge]]
[[Kategorie:Wisconsin Range]]

title: Lentz Buttress

Lage: Marie-Byrd-Land, Westantarktika

Gebirge: Wisconsin Range in den Horlick Mountains des Transantarktischen Gebirges

Normalweg: Hochtour (vergletschert)


text:
# Shei-Pa-Nationalpark
Der Shei-Pa-Nationalpark oder Sheipa-Nationalpark (chinesisch 雪霸國家公園, Pinyin Xuěbà Guójiā Gōngyuán, Pe̍h-ōe-jī Soat-pà Kok-ka Kong-hn̂g) ist ein Nationalpark in der Republik China (Taiwan).

## Entstehungsgeschichte
Der Shei-Pa-Nationalpark wurde offiziell am 1. Juli 1992 als ein Hochgebirgs-Park im nördlichen zentralen Bergland Taiwans gegründet. Der Nationalpark umfasst eine Fläche von 76.850 Hektar (768,5 km²). Sein Zentrum bildet das Gebirgsmassiv des Xueshan (雪山), des „Schneebergs“, der mit 3886 Metern Taiwans zweithöchster Berg ist. Der Nationalpark liegt zum großen Teil in der Landgemeinde Tai’an im Landkreis Miaoli (39.536 ha) und im Stadtbezirk Heping von Taichung (30.570 ha). Kleine Anteile liegen in den Landgemeinden Wufeng (1328 ha) und Jianshi (5416 ha; beide Landkreis Hsinchu). Als Sitz der Parkverwaltung wurde am 5. Juli 1994 die Gemeinde Dahu (Wenshui-Besuchszentrum im Ortsteil Fuxing) im Landkreis Miaoli ausgewählt und im Februar 2001 nahm die Behörde dort ihnen Sitz.
Hinsichtlich der Besucherzahlen lag der Park im Jahr 2016 unter den acht Nationalparks Taiwans an fünfter Stelle und zählte 1,18 Millionen Besucher.

## Lage und Klima
Die Höhe über dem Meeresspiegel variiert zwischen 760 Metern im Flusstal des Da’an-Flusses in der gleichnamigen Gemeinde bis zur 3886 Metern auf dem Gipfel des Xueshan. Im Park liegen 51 Berggipfel mit einer Höhe über 3000 Metern. Zu den bekanntesten zählen neben dem Xueshan der Dabajianshan (大霸尖山, 3492 m), die „Vier Wulingberge“ (von Ost nach West): Pintianshan (品田山, 3524 m), Chihyoushan (池有山, 3303 m), Taoshan (桃山, 3325 m) und Kalayeshan (喀拉業山, 3133 m), sowie der Zhijiayangdashan (志佳陽大山).
Der Park liegt etwa 100 Kilometer nördlich des Wendekreis des Krebses und damit vollständig in den Subtropen. Bedingt durch die große Höhe sind die Temperaturen eher gemäßigt bis kühl. Als Richtwerte für die Durchschnittstemperatur werden angegeben:
- in 1000 Metern Höhe: im Januar 9 °C, im Juli 22 °C
- in 2000 Metern Höhe: im Januar 5 °C, im Juli 16 °C

## Flora und Fauna
Im Nationalpark wurden 1135 Spezies von Gefäßpflanzen dokumentiert. Die Baumvegetation variiert entsprechend der Höhe von Laubbäumen über Mischwald, Nadelbäumen hin zu hochalpiner Tundravegetation. 61 Pflanzenarten wurden als selten oder sehr selten eingestuft. Einige endemische Spezies, wie Impatiens devolii, Dumasia miaoliensis und Epilobium nankotaizanens gelten als vom Aussterben bedroht. Im Park wurden 815 verschiedene Tierspezies dokumentiert, darunter 33 Säugetiere, 19 Reptilien, 11 Amphibien, 580 Insekten, 150 Vögel, 16 Fische und 6 andere. Aufgrund der relativen Abgeschiedenheit und der Unberührtheit des Parks von menschlichen Kultureinflüssen sind hier viele selten gewordene endemische Tierarten zu finden. Dazu zählen der Taiwanische Schwarzbär, der Formosa-Makak, der Taiwanische Masu-Lachs, der Mikadofasan und der Swinhoefasan.

## Indigene Kulturen
Im Gebiet des Parks gibt es Siedlungen der indigen-taiwanischen Völker der Atayal und Saisiyat.
- Parkansichten
- Die 4 „Wuling-Berge“
- Blühende Azaleen
- Gebäude der Parkverwaltung in Dahu

title: Shei-Pa-Nationalpark

wikitext:
{{Infobox Nationalpark
|title           = Shei-Pa-Nationalpark
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Der '''Shei-Pa-Nationalpark''' oder '''Sheipa-Nationalpark''' ({{zh|t=雪霸國家公園|p=Xuěbà Guójiā Gōngyuán|poj=Soat-pà Kok-ka Kong-hn̂g|phfs=Siet-pa Koet-kâ Kûng-yèn}}) ist ein [[Nationalparks in der Republik China (Taiwan)|Nationalpark in der Republik China (Taiwan)]].

== Entstehungsgeschichte ==
Der Shei-Pa-Nationalpark wurde offiziell am 1. Juli 1992 als ein Hochgebirgs-Park im nördlichen zentralen Bergland Taiwans gegründet. Der Nationalpark umfasst eine Fläche von 76.850 Hektar (768,5 km²). Sein Zentrum bildet das Gebirgsmassiv des [[Xueshan]] ({{zh|t=雪山|kurz=1}}), des „Schneebergs“, der mit 3886 Metern Taiwans zweithöchster Berg ist. Der Nationalpark liegt zum großen Teil in der Landgemeinde [[Tai’an (Miaoli)|Tai’an]] im [[Landkreis Miaoli]] (39.536 ha) und im Stadtbezirk [[Heping (Taichung)|Heping]] von [[Taichung]] (30.570 ha). Kleine Anteile liegen in den Landgemeinden [[Wufeng (Hsinchu)|Wufeng]] (1328 ha) und [[Jianshi (Hsinchu)|Jianshi]] (5416 ha; beide [[Landkreis Hsinchu]]).<ref>{{Internetquelle |url=https://np.cpami.gov.tw/filesys/statistics/98/98_statistics_07.pdf |titel=各國家公園基本資料表 („Grundlegende Informationstabelle über die Nationalparks“) |datum=2009-10-05 |abruf=2019-07-06 |sprache=zh-hant en}}</ref> Als Sitz der Parkverwaltung wurde am 5. Juli 1994 die [[Dahu (Miaoli)|Gemeinde Dahu]] (Wenshui-Besuchszentrum im Ortsteil Fuxing) im Landkreis Miaoli ausgewählt und im Februar 2001 nahm die Behörde dort ihnen Sitz.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.spnp.gov.tw/En/Hiking/Wenshui |titel=Visitor Center |hrsg=Webseite des Parks (spnp.gov.tw) |abruf=2020-08-22 |sprache=en |archiv-url=https://web.archive.org/web/20211203011228/https://www.spnp.gov.tw/En/Hiking/Wenshui |archiv-datum=2021-12-03 |offline=ja |archiv-bot=2023-01-09 07:05:13 InternetArchiveBot }}</ref>

Hinsichtlich der Besucherzahlen lag der Park im Jahr 2016 unter den acht Nationalparks Taiwans an fünfter Stelle und zählte 1,18 Millionen Besucher.<ref>{{Internetquelle |url=http://np.cpami.gov.tw/%E9%97%9C%E6%96%BC%E5%9C%8B%E5%AE%B6%E5%85%AC%E5%9C%92/%E7%B5%B1%E8%A8%88%E8%B3%87%E6%96%99.html |titel=統計資料 („Statistische Daten“) |hrsg=Nationalparks von Taiwan |abruf=2018-07-14 |sprache=zh}}</ref>

== Lage und Klima ==
Die Höhe über dem Meeresspiegel variiert zwischen 760 Metern im Flusstal des Da’an-Flusses in der gleichnamigen Gemeinde bis zur 3886 Metern auf dem Gipfel des Xueshan. Im Park liegen 51 Berggipfel mit einer Höhe über 3000 Metern. Zu den bekanntesten zählen neben dem Xueshan der Dabajianshan ({{zh|t=大霸尖山|kurz=1}}, 3492 m), die „Vier Wulingberge“ (von Ost nach West): Pintianshan ({{zh|t=品田山|kurz=1}}, 3524 m), Chihyoushan ({{zh|t=池有山|kurz=1}}, 3303 m), Taoshan ({{zh|t=桃山|kurz=1}}, 3325 m) und Kalayeshan ({{zh|t=喀拉業山|kurz=1}}, 3133 m),<ref>{{Internetquelle |url=https://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=EKF2gmieLLI%3d&lang=1 |titel=Mountain Trails |hrsg=Shei-Pa-Nationalpark |abruf=2018-08-27 |sprache=en |archiv-url=https://web.archive.org/web/20180807063534/http://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=EKF2gmieLLI%3D&lang=1 |archiv-datum=2018-08-07 |offline=ja |archiv-bot=2023-01-09 07:05:13 InternetArchiveBot }}</ref> sowie der Zhijiayangdashan ({{zh|t=志佳陽大山|kurz=1}}).<ref>{{Internetquelle |url=http://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=%2blJzBY5VO3M%3d&lang=1 |titel=About Shei-Pa - Climate and Geology |hrsg=Shei-Pa Nationalpark |abruf=2018-08-26 |sprache=en |archiv-url=https://web.archive.org/web/20181103091919/http://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=%2BlJzBY5VO3M%3D&lang=1 |archiv-datum=2018-11-03 |offline=ja |archiv-bot=2023-01-09 07:05:13 InternetArchiveBot }}</ref><ref name="cpami">{{Internetquelle |url=http://np.cpami.gov.tw/about-the-parks/national-parks-of-taiwan.html |titel=Shei-pa |hrsg=Innenministerium von Taiwan |datum=2009-07-27 |abruf=2018-08-26 |sprache=en}}</ref>

Der Park liegt etwa 100 Kilometer nördlich des [[Wendekreis des Krebses]] und damit vollständig in den Subtropen. Bedingt durch die große Höhe sind die Temperaturen eher gemäßigt bis kühl. Als Richtwerte für die Durchschnittstemperatur werden angegeben:
* in 1000 Metern Höhe: im Januar 9 °C, im Juli 22 °C
* in 2000 Metern Höhe: im Januar 5 °C, im Juli 16 °C

== Flora und Fauna ==
Im Nationalpark wurden 1135 Spezies von [[Gefäßpflanzen]] dokumentiert. Die Baumvegetation variiert entsprechend der Höhe von [[Laubbaum|Laubbäumen]] über [[Mischwald]], [[Nadelbaum|Nadelbäumen]] hin zu hochalpiner [[Tundra]]vegetation. 61 Pflanzenarten wurden als selten oder sehr selten eingestuft. Einige endemische Spezies, wie ''[[Impatiens devolii]]'', ''[[Dumasia miaoliensis]]'' und ''[[Epilobium nankotaizanens]]'' gelten als vom Aussterben bedroht. Im Park wurden 815 verschiedene Tierspezies dokumentiert, darunter 33 [[Säugetiere]], 19 [[Reptilien]], 11 [[Amphibien]], 580 [[Insekten]], 150 [[Vögel]], 16 [[Fische]] und 6 andere.<ref>{{Internetquelle |url=http://np.cpami.gov.tw/about-the-parks/statistics.html |titel=Number of Wildlife in National Parks |hrsg=Innenministerium Taiwans |datum=2010-03-05 |abruf=2018-08-26 |sprache=en |archiv-url=https://web.archive.org/web/20190330132025/http://np.cpami.gov.tw/about-the-parks/statistics.html |archiv-datum=2019-03-30 |offline=ja |archiv-bot=2024-05-09 15:34:13 InternetArchiveBot }}</ref> Aufgrund der relativen Abgeschiedenheit und der Unberührtheit des Parks von menschlichen Kultureinflüssen sind hier viele selten gewordene endemische Tierarten zu finden. Dazu zählen der [[Taiwanischer Schwarzbär|Taiwanische Schwarzbär]], der [[Formosa-Makak]], der [[Taiwanischer Masu-Lachs|Taiwanische Masu-Lachs]], der [[Mikadofasan]] und der [[Swinhoefasan]].<ref name="cpami"/><ref>{{Internetquelle |url=http://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=j5QKXyucAfk%3d&lang=1 |titel=About Shei-Pa - Flora and Fauna |hrsg=Shei-Pa Nationalpark |datum=2017-03-29 |abruf=2018-08-26 |sprache=en |archiv-url=https://web.archive.org/web/20181103091936/http://www.spnp.gov.tw/old/v2/Article.aspx?a=j5QKXyucAfk%3D&lang=1 |archiv-datum=2018-11-03 |offline=ja |archiv-bot=2023-01-09 07:05:13 InternetArchiveBot }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Wu S-H, Tsai JK, Sun HT, Chen CF, Chiou C-R |Titel=Patterns of plant invasions in the preserves and recreation areas of Shei-Pa National Park in Taiwan |Sammelwerk=Botanical Studies |Band=50 |Datum=2009 |Sprache=en |Seiten=217–227 |Online=[https://ejournal.sinica.edu.tw/bbas/content/2009/2/Bot502-10.pdf Online] |Format=PDF |KBytes=524 |Abruf=2021-09-15}}</ref>

== Indigene Kulturen ==
Im Gebiet des Parks gibt es Siedlungen der [[Indigene Völker Taiwans|indigen-taiwanischen Völker]] der [[Atayal]] und [[Saisiyat]].<ref name="cpami"/>

<gallery widths="200px" heights="145px" caption="Parkansichten" perrow="3">
武陵四秀.jpg|Die 4 „Wuling-Berge“
Shei-Pa National Park+Charlotte0000+12.jpg|Blühende Azaleen
雪霸國家公園管理處 Sheipa National Park Headquarters - panoramio.jpg|Gebäude der Parkverwaltung in Dahu
</gallery>

== Weblinks ==
{{Commonscat|Shei-Pa National Park|Shei-Pa-Nationalpark}}
* [http://np.cpami.gov.tw/visitor-information/sheipa.html Visitor Information: Sheipa]: Tipps für Ein- bis Dreitagestouren (engl.)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Navigationsleiste Nationalparks in der Republik China (Taiwan)}}

{{Normdaten|TYP=g|VIAF=315164107}}

[[Kategorie:Nationalpark in Taiwan]]
[[Kategorie:Nationalpark in Asien]]
[[Kategorie:Schutzgebietsgründung 1992]]

title: Shei-Pa-Nationalpark · 雪霸國家公園

Lage: Taiwan

Nächste Stadt: Taichung


text:
# Hodegonkloster
Das Hodegonkloster (von altgriechisch [ναὸς / μονὴ] τῶν Ὁδηγῶν, [naos / monē] tōn Hodēgōn, „[Kirche / Kloster] der Wegführer“; auch Hodegetria-Kloster, Kloster tōn Hodēgōn oder Kloster der Hodēgoi genannt) war ein christliches, der Muttergottes (Theotókos) geweihtes Männerkloster, das in Konstantinopel östlich der Hagia Sophia lag. Das Kloster soll der Überlieferung nach im 5. Jahrhundert von Kaiserin Pulcheria gestiftet worden sein. Das Hodegonkloster unterstand ursprünglich dem Patriarchat von Konstantinopel, wurde aber im Jahr 970 an das Patriarchat von Antiochien übertragen.

## Schriftliche Quellen
Theodorus Lector (Anagnostes) berichtet, Kaiserin Pulcheria habe mehrere Kirchen errichten lassen, darunter eine zur Aufbewahrung und Verehrung eines Bildnisses der Muttergottes mit dem Jesuskind (→ Ikone der Hodegetria), welches von dem Evangelisten Lukas geschaffen worden sein soll. Diese Schilderung wird erst mehrere Jahrhunderte später von Nikephoros Kallistos wieder aufgegriffen. In der modernen Forschung wird die Authentizität der Passage bei Theodorus Lector jedoch angezweifelt.
Etwa ab dem 9. Jahrhundert finden sich häufigere Bezugnahmen auf das Hodegonkloster. So soll der spätere Patriarch Johannes VII. Grammatikos während der Regierungszeit des Kaisers Michael I. (811–813) Anagnōstēs (Ἀναγνώστης) im Kloster der Hodēgoi gewesen sein. Nach der Schilderung des Ioseph Genesios habe sich im Jahr 866 ein Omen im „[Kloster] der Hodegoi“ ereignet und den baldigen Tod des Bardas angekündigt. Nach Darstellung in den Patria Konstantinopuleos sei die Kirche tōn Hodēgōn (altgriechisch τῶν Ὁδηγῶν) von Kaiser Michael III. neu errichtet oder renoviert worden; vorher habe sich dort eine wunderkräftige Quelle befunden, an der Blinde geheilt wurden. Von den Blindenführern, den Hodēgoi (altgriechisch Ὁδηγοι), wird daher auch der Name der Kirche und des Klosters abgeleitet.
Eine frühestens im 13. Jahrhundert entstandene, anonym tradierte Schrift mit dem Titel Logos diēgēmatikos (altgriechisch Λόγος διηγηματικός) beschreibt die Geschichte der Kirche der Theotokós tōn Hodēgōn (altgriechisch Θεοτόκος τῶν Ὁδηγῶν) aus etwas späterer Perspektive. In diesem Werk findet sich erneut die Legende der Gründung der Kirche durch Pulcheria: Die Kaiserin habe von Eudokia, der Ehefrau Kaiser Theodosius’ II., ein Bild der Muttergottes und des Jesuskindes erhalten, das der Evangelist Lukas noch zu Lebzeiten Marias gemalt haben soll – die Ikone der Hodegetria.
Schließlich schildern Georgios Akropolites und Georgios Pachymeres den Einzug des Kaisers Michael VIII. Palaiologos nach der byzantinischen Rückeroberung Konstantinopels 1261, bei dem die Ikone der Hodegetria an der Spitze des Prozessionszuges mitgeführt wurde.
Auch auf einer Karte Konstantinopels in einigen Handschriften des Liber insularum Archipelagi des Cristoforo Buondelmonti, etwa Vat. Rossiano 702, Paris NAL 2383, Paris Latin 4823 und Paris Latin 4825, wird das Hodegonkloster (unter der Bezeichnung Odigitria, Digitria, Chiramos, Chiramas oder Chyramas, von altgriechisch κυρα μας „unsere Herrin“) dargestellt.

## Lokalisierung und archäologischer Befund
Die genaue Lage des Hodegonklosters innerhalb Konstantinopels ist nicht sicher geklärt. Die Darstellung im Logos diēgēmatikos sowie eine Erwähnung des Klosters bei Niketas Choniates legen nahe, dass sich das Klostergelände in unmittelbarer Nähe des Meeres (Marmarameer oder Bosporus) befand. Nach den schriftlichen Quellen, insbesondere den Beschreibungen zeitgenössischer Pilger, war das Kloster östlich oder südöstlich der Hagia Sophia gelegen.
Bei Ausgrabungen im Gülhane-Park wurde ein Nischenrundbau und ein als Hagiasma gedeuteter Bau freigelegt (ungefähre Position: 41° 0′ 33″ N, 28° 59′ 6″ O), der Teil der Klosteranlage gewesen sein könnte. Gegen diese Annahme spricht jedoch, dass dieser Bereich nordöstlich der Hagia Sophia liegt, während die schriftlichen Quellen eher eine südöstliche Position nahelegen.

## Bedeutung des Klosters
Das Hodegonkloster war – nicht zuletzt wegen der dort aufbewahrten Ikone der Hodegetria – ein wichtiges Ziel mittelalterlicher Pilger und Reisender, die Konstantinopel besuchten. Daneben beherbergte das Kloster ein Skriptorium, in dem eine Reihe namentlich bekannter Schreiber wirkte.

### Ikone der Hodegetria
Die Ikone der Hodegetria zeichnet sich durch ein eigenes Bildprogramm aus, indem die Muttergottes das Jesuskind auf ihrem linken Arm trägt und mit der Rechten auf das Kind weist. Nach der Tradition wurde das Bildnis vom Evangelisten Lukas eigenhändig gemalt und gelangte im fünften Jahrhundert nach Konstantinopel. Die Ikone wurde nicht nur auf Prozessionen mitgeführt und in der Hodegonkirche ausgestellt; das Bildnis fungierte quasi als Palladion Konstantinopels. Es wurde daher bei Belagerungen auf der Stadtmauer platziert und auf Feldzügen mitgeführt.

### Skriptorium und Hodegonstil
Das Hodegonkloster verfügte über ein Skriptorium, in dem im 14. Jahrhundert ein eigener Schreibstil, der sogenannte Hodegonstil, entwickelt wurde. In der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts galt es als das einzige Schreibzentrum im byzantinischen Reich, das sich die aufwändige Produktion von Pergamenthandschriften leisten konnte.

title: Hodegonkloster

wikitext:
[[Datei:Byzantine Constantinople-de.svg|mini|Konstantinopel in byzantinischer Zeit]]

Das '''Hodegonkloster''' (von {{grcS|[ναὸς / μονὴ] τῶν Ὁδηγῶν}}, [''naos / monē''] ''tōn Hodēgōn'', „[Kirche / Kloster] der Wegführer“; auch '''Hodegetria-Kloster''', '''Kloster tōn Hodēgōn''' oder '''Kloster der Hodēgoi''' genannt) war ein christliches, der Muttergottes ([[Gottesgebärerin|Theotókos]]) geweihtes [[Kloster|Männerkloster]], das in [[Konstantinopel]] östlich der [[Hagia Sophia]] lag. Das Kloster soll der Überlieferung nach im [[5. Jahrhundert]] von Kaiserin [[Aelia Pulcheria|Pulcheria]] gestiftet worden sein. Das Hodegonkloster unterstand ursprünglich dem [[Ökumenisches Patriarchat von Konstantinopel|Patriarchat von Konstantinopel]], wurde aber im Jahr [[970]] an das [[Patriarchat von Antiochien]] übertragen.<ref>Angelidi (2000), S. 376.</ref>

== Schriftliche Quellen ==
[[Theodorus Lector|Theodorus Lector (Anagnostes)]] berichtet, Kaiserin Pulcheria habe mehrere Kirchen errichten lassen, darunter eine zur Aufbewahrung und Verehrung eines Bildnisses der Muttergottes mit dem [[Jesuskind]] (→ [[#Ikone der Hodegetria|Ikone der Hodegetria]]), welches von dem [[Lukas (Evangelist)|Evangelisten Lukas]] geschaffen worden sein soll.<ref>Migne PG Bd. 86a, 564 (Sp. 167 f); Kirchengeschichte, ed. Hansen 19952, 367, 102.</ref> Diese Schilderung wird erst mehrere Jahrhunderte später von [[Nikephoros Kallistos Xanthopulos|Nikephoros Kallistos]] wieder aufgegriffen.<ref>Migne PG Bd. 146, Sp. 1061; 147, Sp. 44 A.</ref> In der modernen Forschung wird die Authentizität der Passage bei Theodorus Lector jedoch angezweifelt.<ref>[[Cyril Mango]] (''Constantinople as Theotokoupolis'', in: Vassilaki, ''Mother of God'', Milan 2000, S. 17–25) hält die Passage bei Anagnostes für eine spätere Interpolation (ebd. Fn. 15 und 58); Christine Angelidi nimmt an, die legendäre Rückführung der Hodegetria auf den Evangelisten Lukas sei nicht vor dem neunten Jahrhundert entstanden (siehe Lit., Angelidi [2000], S. 377.); zweifelnd ebenso A. Berger: ''Untersuchungen zu den Patria Konstantinopuleos'', S. 376.</ref>

Etwa ab dem [[9. Jahrhundert]] finden sich häufigere Bezugnahmen auf das Hodegonkloster. So soll der spätere Patriarch [[Johannes VII. Grammatikos]] während der Regierungszeit des Kaisers [[Michael I. (Byzanz)|Michael I.]] ([[811]]–[[813]]) ''[[Anagnostes|Anagnōstēs]]'' (Ἀναγνώστης) im Kloster der ''Hodēgoi'' gewesen sein.<ref>''Sancti Joannis Damasceni Epistola ad Theophilum Imperatorem de sanctis et venerandis imaginibus'', Migne PG 95, 368A; ''Scriptor incertus de Leone Armenio'', ed. Niebuhr (Bonn 1842), CSHB 31, S. 349.</ref> Nach der Schilderung des [[Ioseph Genesios]] habe sich im Jahr [[866]] ein [[Omen]] im „[Kloster] der Hodegoi“ ereignet und den baldigen Tod des [[Bardas]] angekündigt.<ref>Kaisergeschichte IV, 20: [[Corpus Fontium Historiae Byzantinae|CFHB]], Bd. 14 (ed. Lesmüller-Werner / Thurn), S. 73 Z. 77; Migne PG 109, Sp. 1123. Auch das Werk [[Theophanes Continuatus]] schildert diese Begebenheit ([[Corpus Scriptorum Historiae Byzantinae |CSHB]] Bd. 45, ed. Bekker 1838, S. 204).</ref> Nach Darstellung in den [[Patria Konstantinopuleos]] sei die Kirche ''tōn Hodēgōn'' ({{grcS|τῶν Ὁδηγῶν}}) von [[Michael III. (Byzanz)|Kaiser Michael III.]] neu errichtet oder renoviert worden; vorher habe sich dort eine wunderkräftige Quelle befunden, an der Blinde geheilt wurden.<ref>Patria Konstantinopuleos, III, 27: Preger (Hrsg.), Scriptores originum Constantinopolitanarum (1907, ND 1989), S 223; A. Berger, ''Untersuchungen zu den Patria Konstantinopuleos'', 1988, S. 376.</ref> Von den Blindenführern, den ''Hodēgoi'' ({{grcS|Ὁδηγοι}}), wird daher auch der Name der Kirche und des Klosters abgeleitet.<ref>A. Berger, ''Untersuchungen zu den Patria Konstantinopuleos'', 1988, S. 377 f.; Angelidi (siehe Lit., Angelidi (2000), S. 375).</ref>

Eine frühestens im [[13. Jahrhundert]] entstandene, anonym tradierte Schrift mit dem Titel ''Logos diēgēmatikos'' ({{grcS|Λόγος διηγηματικός}}) beschreibt die Geschichte der Kirche der ''Theotokós tōn Hodēgōn'' ({{grcS|Θεοτόκος τῶν Ὁδηγῶν}}) aus etwas späterer Perspektive.<ref>Text und französische Übersetzung des ''Logos diēgēmatikos'' bei Angelidi (1994) ab Seite 134; siehe auch Angelidi (2000), S. 375.</ref> In diesem Werk findet sich erneut die Legende der Gründung der Kirche durch Pulcheria: Die Kaiserin habe von [[Aelia Eudocia|Eudokia]], der Ehefrau [[Theodosius II.|Kaiser Theodosius’ II.]], ein Bild der Muttergottes und des Jesuskindes erhalten, das der [[Lukas (Evangelist)|Evangelist Lukas]] noch zu Lebzeiten Marias gemalt haben soll – die Ikone der Hodegetria.

Schließlich schildern [[Georgios Akropolites]]<ref>Migne PG Bd. 140, S. 1218</ref> und [[Georgios Pachymeres]]<ref>''Rélationes historiques'' (''Relationes historicae'') ed. Failler / Laurent, [[Corpus Fontium Historiae Byzantinae|CFHB]] 24/1, II, 31 (S. 217).</ref> den [[Rückeroberung von Konstantinopel 1261#Einzug des Kaisers|Einzug des Kaisers]] [[Michael VIII. Palaiologos]] nach der byzantinischen [[Rückeroberung von Konstantinopel 1261|Rückeroberung Konstantinopels 1261]], bei dem die Ikone der Hodegetria an der Spitze des Prozessionszuges mitgeführt wurde.

Auch auf einer Karte Konstantinopels in einigen Handschriften des ''Liber insularum Archipelagi'' des [[Cristoforo Buondelmonti]], etwa Vat. Rossiano 702<ref>{{Webarchiv|url=http://www.ilritornodeiclassici.it/ensu/index.php?op=fetch&type=manoscritto&id=1370&lang=en |wayback=20160219164943 |text=Città del Vaticano, BAV, Ross. 702 |archiv-bot=2025-06-26 15:21:01 InternetArchiveBot }}.</ref>, Paris NAL 2383<ref>[http://archivesetmanuscrits.bnf.fr/ead.html?id=FRBNFEAD000070596&c=FRBNFEAD000070596_e0000018&qid=sdx_q3 Beschreibung des Ms. NAL 2383 der Bibliothèque nationale de France].</ref>, Paris Latin 4823<ref>[http://archivesetmanuscrits.bnf.fr/ead.html?id=FRBNFEAD000063698&c=FRBNFEAD000063698_e0000018&qid=sdx_q5 Beschreibung des Ms. Latin 4823 der Bibliothèque nationale de France].</ref> und Paris Latin 4825<ref>[http://archivesetmanuscrits.bnf.fr/ead.html?id=FRBNFEAD000063700&c=FRBNFEAD000063700_e0000018&qid=sdx_q7 Beschreibung des Ms. Latin 4825 der Bibliothèque nationale de France].</ref>, wird das Hodegonkloster (unter der Bezeichnung ''Odigitria'', ''Digitria'', ''Chiramos'', ''Chiramas'' oder ''Chyramas'', von {{grcS|κυρα μας}} „unsere Herrin“) dargestellt.<ref>Siehe die synoptische Übersicht bei [[Giuseppe Gerola]], ''Le Vedute di Costantinopoli di Cristoforo Buondelmonti'', in: ''Studi Bizantini e Neoellenici'', 3 (1931), S. 249–279, [http://anemi.lib.uoc.gr/metadata/c/6/0/metadata-8a89e99bdd91cd019dbdee33f150c829_1273054811.tkl online], dort S. 268 f. und S. 276; ein vergrößerter Ausschnitt der Karte aus dem Ms. Vat. Rossiano 702 findet sich bei Demangel / Mamboury: ''Le quartier des Manganes et la première région de Constantinople'', 1939, S. 110.</ref>

== Lokalisierung und archäologischer Befund ==
Die genaue Lage des Hodegonklosters innerhalb Konstantinopels ist nicht sicher geklärt.<ref>Siehe dazu Berger, S. 377 f.; Kidonopoulos, S. 77 f.</ref> Die Darstellung im ''Logos diēgēmatikos''<ref>Angelidi (1994), S. 134 zur Meeresnähe.</ref> sowie eine Erwähnung des Klosters bei [[Niketas Choniates]]<ref>Migne PG Bd. 139, 698 (Sp. 907).</ref> legen nahe, dass sich das Klostergelände in unmittelbarer Nähe des Meeres (Marmarameer oder Bosporus) befand. Nach den schriftlichen Quellen, insbesondere den Beschreibungen zeitgenössischer Pilger,<ref>Texte in Übersetzung bei George P. Majeska, ''Russian Travelers to Constantinople in the Fourteenth and Fifteenth Centuries'', 1984, S. 362 ff.</ref> war das Kloster östlich oder südöstlich der Hagia Sophia gelegen.

Bei Ausgrabungen im [[Gülhane-Park]] wurde ein Nischenrundbau und ein als [[Hagiasma]] gedeuteter Bau freigelegt (ungefähre Position: {{Coordinate|NS=41.00903|EW=28.985034|type=landmark|dim=350|region=TR |text=DMS|name=ungefähre Position}}), der Teil der Klosteranlage gewesen sein könnte.<ref>So [[Robert Demangel]], [[Ernest Mamboury]]: ''Le quartier des Manganes et la première région de Constantinople'' (Recherches françaises en Turquie, 2), Paris 1939, S. 71–111.</ref> Gegen diese Annahme spricht jedoch, dass dieser Bereich nordöstlich der Hagia Sophia liegt, während die schriftlichen Quellen eher eine südöstliche Position nahelegen.<ref>Kidonopoulos, S. 77 f.</ref>

== Bedeutung des Klosters ==
[[Datei:Guercino - St Luke Displaying a Painting of the Virgin - WGA10948.jpg|mini|Gemälde des [[Giovanni Francesco Barbieri|Guercino]]: Der Evangelist Lukas malt die Ikone der [[Hodegetria]]]]

Das Hodegonkloster war – nicht zuletzt wegen der dort aufbewahrten Ikone der Hodegetria – ein wichtiges Ziel mittelalterlicher Pilger und Reisender, die Konstantinopel besuchten. Daneben beherbergte das Kloster ein [[Skriptorium]], in dem eine Reihe namentlich bekannter Schreiber wirkte.

=== Ikone der Hodegetria ===
{{Hauptartikel|Hodegetria}}
Die Ikone der Hodegetria zeichnet sich durch ein eigenes Bildprogramm aus, indem die Muttergottes das Jesuskind auf ihrem linken Arm trägt und mit der Rechten auf das Kind weist. Nach der Tradition wurde das Bildnis vom Evangelisten Lukas eigenhändig gemalt und gelangte im fünften Jahrhundert nach Konstantinopel. Die Ikone wurde nicht nur auf Prozessionen mitgeführt und in der Hodegonkirche ausgestellt; das Bildnis fungierte quasi als ''[[Palladion]]'' Konstantinopels. Es wurde daher bei Belagerungen auf der Stadtmauer platziert und auf Feldzügen mitgeführt.<ref>Siehe z. B. [[Niketas Choniates]], Migne PG Bd. 139, 497; 751.</ref>

=== Skriptorium und Hodegonstil ===
Das Hodegonkloster verfügte über ein Skriptorium, in dem im 14. Jahrhundert ein eigener Schreibstil, der sogenannte [[Hodegonstil]], entwickelt wurde.<ref>Vgl. [[Herbert Hunger (Byzantinist)|Herbert Hunger]]: ''Schreiben und Lesen in Byzanz'', München, S. 106.</ref> In der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts galt es als das einzige Schreibzentrum im byzantinischen Reich, das sich die aufwändige Produktion von [[Pergamentkodex|Pergamenthandschriften]] leisten konnte.<ref>So [[Otto Kresten]], ''Die Beziehungen zwischen den Patriarchen von Konstantinopel und Antiocheia'', Stuttgart 2000, S. 16 Fn. 35.</ref>

== Literatur ==
* {{Literatur
   |Autor=Christine Angelidi
   |Titel=Un texte patriographique et édifiant : Le «Discours narratif» sur les Hodègoi
   |Sammelwerk=Revue des études byzantines
   |Band=52
   |Datum=1994
   |ISSN=0766-5598
   |Seiten=113–149
   |Kommentar=''zitiert als Angelidi (1994)''
   |Online=[http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/rebyz_0766-5598_1994_num_52_1_1888 online]
   |Abruf=2013-07-20
   |DOI=10.3406/rebyz.1994.1888}}
* {{Literatur
   |Autor=Christine Angelidi, Titos Papamastorakis
   |Hrsg=Maria Vassilaki
   |Titel=The Veneration of the Virgin Hodegetria and the Monastery of the Hodegoi.
   |Sammelwerk=Mother of God. The Representation of the Virgin in Byzantine Art [Benaki Museum, 20 October 2000 – 20 January 2001]
   |Verlag=Skira
   |Ort=Milano
   |Datum=2000
   |ISBN=88-8118-738-8
   |Seiten=373–387
   |Kommentar=''zitiert als Angelidi (2000)''}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Albrecht Berger (Byzantinist)|Albrecht Berger]]
   |Titel=Untersuchungen zu den Patria Konstantinopuleos
   |Reihe=Poikila Byzantina; 8
   |Verlag=Habelt
   |Ort=Bonn
   |Datum=1988
   |ISBN=3-7749-2357-4
   |Seiten=376–378}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Herbert Hunger (Byzantinist)|Herbert Hunger]], [[Otto Kresten]]
   |Titel=Archaisierende Minuskel und Hodegonstil im 14. Jahrhundert
   |Sammelwerk=Jahrbuch der österreichischen Byzantinistik
   |Band=29
   |Datum=1980
   |ISSN=0378-8660
   |Seiten=187–236}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Raymond Janin]]
   |Titel=Géographie ecclésiastique de l'Empire Byzantin; Band 1, Teil 3: Les églises et les monastères
   |Auflage=2.
   |Verlag=Centre National de la Recherche Scientifique
   |Ort=Paris
   |Datum=1969
   |Seiten=199–207}}
* {{Literatur
   |Autor=Vassilios Kidonopoulos
   |Titel=Bauten in Konstantinopel 1204–1328 – Verfall und Zerstörung, Restaurierung, Umbau und Neubau von Profan- und Sakralbauten
   |Reihe=Mainzer Veröffentlichungen zur Byzantinistik; 1
   |Verlag=Harrassowitz
   |Ort=Wiesbaden
   |Datum=1994
   |ISBN=3-447-03621-4
   |Seiten=77–78}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Linos Politis]]
   |Titel=Eine Schreiberschule im Kloster TΩΝ ΟΔΗΓΩN (Teil 1)
   |Sammelwerk=[[Byzantinische Zeitschrift]]
   |Band=51
   |Nummer=1
   |Datum=1958
   |ISSN=0007-7704
   |Seiten=17–36
   |DOI=10.1515/byzs.1958.51.1.17
   |OCLC=1537961
   |ZDB=5800-2}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Linos Politis]]
   |Titel=Eine Schreiberschule im Kloster TΩΝ ΟΔΗΓΩN (Teil 2)
   |Sammelwerk=[[Byzantinische Zeitschrift]]
   |Band=51
   |Nummer=2
   |Datum=1958
   |Seiten=261–287
   |DOI=10.1515/byzs.1958.51.2.261}}
* {{Literatur
   |Autor=Alice-Mary Talbot
   |Hrsg=Alexander P. Kazdhan
   |Titel=Art. Hodegon Monastery
   |Sammelwerk=The Oxford Dictionary of Byzantium
   |Band=Vol. 2
   |Verlag=Oxford University Press
   |Ort=New York
   |Datum=1991
   |ISBN=0-19-504652-8
   |Seiten=939}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Ehemaliges Kloster in Istanbul]]
[[Kategorie:Griechisch-orthodoxes Kloster]]
[[Kategorie:Abgegangenes Bauwerk in Istanbul]]
[[Kategorie:Kloster (5. Jahrhundert)]]
[[Kategorie:Marienkloster]]
[[Kategorie:Religion (Byzanz)]]
[[Kategorie:Männerkloster]]


text:
# Belize Basketball Federation
Der Belizische Basketballverband ist der offizielle Basketballverband in Belize. Er hat seinen Sitz in Belize City.

## Geschichte und Aufgaben
Der Verband ist seit 1973 Mitglied der Fédération Internationale de Basketball (FIBA) und ist damit auch Mitglied der FIBA Amerika. Präsident des Verbandes ist zur Zeit Jacob Leslie. Sein Generalsekretär ist Raul Rosado.
Der Verband ist für die Organisation, Leitung und Entwicklung des Basketballsports in Belize verantwortlich. Der Verband vertritt den Basketballsport gegenüber Behörden sowie nationalen und internationalen Sportorganisationen.
Zusätzlich verteidigt der Verband auch die moralischen und materiellen Interessen des Belizischen Basketballs. Der Verband organisiert die Nationale Meisterschaft und ist für die Belizische Basketballnationalmannschaft und die Belizische Basketballnationalmannschaft der Damen verantwortlich.

## Infos zum Verband
| Kriterium               | Fakten       |
| ----------------------- | ------------ |
| Abkürzung               | BBF          |
| Gründungsjahr           | 1973         |
| FIBA-Mitglied           | Ja           |
| Jahr des FIBA-Beitritts | 1973         |
| Kontinental Verband     | FIBA-Amerika |
| Sitz des Verbandes      | Belize City  |
| Präsident               | Jacob Leslie |
| Generalsekretär         | Raúl Rosado  |
| Höchste Liga            |              |
| Sonstiges               |              |

title: Belize Basketball Federation

wikitext:
Der '''Belizische''' '''[[Basketball]]<nowiki/>verband''' ist der offizielle Basketballverband in [[Belize]]. Er hat seinen Sitz in [[Belize City]].<ref>{{Internetquelle |url=https://about.fiba.basketball/en/national-federations/23-belize |titel=Belize National Basketball Association {{!}} About FIBA |sprache=en |abruf=2025-08-09}}</ref>
== Geschichte und Aufgaben ==
Der Verband ist seit 1973 Mitglied der [[Fédération Internationale de Basketball]] (FIBA) und ist damit auch Mitglied der [[FIBA Amerika]]. Präsident des Verbandes ist zur Zeit Jacob Leslie. Sein Generalsekretär ist [[Raul Rosado]].<ref>{{Internetquelle |url=https://about.fiba.basketball/en/national-federations/23-belize |titel=Belize National Basketball Association {{!}} About FIBA |sprache=en |abruf=2025-08-09}}</ref>

Der Verband ist für die Organisation, Leitung und Entwicklung des Basketballsports in Belize verantwortlich. Der Verband vertritt den Basketballsport gegenüber Behörden sowie nationalen und internationalen Sportorganisationen.

Zusätzlich verteidigt der Verband auch die moralischen und materiellen Interessen des Belizischen Basketballs. Der Verband organisiert die Nationale Meisterschaft und ist für die [[Belizische Basketballnationalmannschaft]] und die [[Belizische Basketballnationalmannschaft der Damen]] verantwortlich.

== Infos zum Verband ==
{| class="wikitable"
!Kriterium
!Fakten
|-
|Abkürzung
|BBF
|-
|Gründungsjahr
|1973
|-
|FIBA-Mitglied
|Ja
|-
|Jahr des FIBA-Beitritts
|1973
|-
|Kontinental Verband
|[[FIBA Amerika|FIBA-Amerika]]
|-
|Sitz des Verbandes
|Belize City
|-
|Präsident
|Jacob Leslie
|-
|Generalsekretär
|Raúl Rosado
|-
|Höchste Liga
|
|-
|Sonstiges
|
|}

== Siehe auch ==

* [[Belizische Basketballnationalmannschaft]]
* [[FIBA Amerika]]
* [[Liste der Mitgliedsverbände der FIBA Amerika]]
* [[Fédération Internationale de Basketball|FIBA]]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Nationaler Basketballverband]]
[[Kategorie:Basketball (Belize)]]
[[Kategorie:Sport (Belize City)]]
[[Kategorie:Verbandsgründung 1973]]